剖宮產(chǎn)史對輔助生殖技術(shù)治療及妊娠結(jié)局的影響*

李金鈴 綜述 劉 平 楊 蕊 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，北京 100191)

剖宮產(chǎn)手術(shù)有效處理難產(chǎn)和妊娠并發(fā)癥，降低圍產(chǎn)兒死亡率[1]，是挽救孕婦和圍生兒生命的重要措施。整體來說，我國剖宮產(chǎn)率逐漸呈現(xiàn)下降趨勢[2]，但剖宮產(chǎn)率仍處于較高水平，為28.0%～47.8%[3]。剖宮產(chǎn)術(shù)后可能會給再次妊娠帶來風(fēng)險(xiǎn)，如剖宮產(chǎn)瘢痕憩室、術(shù)后盆腔粘連繼發(fā)不孕、剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy, CSP)，造成子宮破裂、胎盤異常、產(chǎn)后大出血等嚴(yán)重的產(chǎn)科不良事件[4,5]。對于剖宮產(chǎn)術(shù)后繼發(fā)不孕需要行輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)助孕的患者, 子宮切口瘢痕是否影響體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)的臨床及分娩結(jié)局也得到了廣泛關(guān)注。本文就剖宮產(chǎn)對ART和妊娠結(jié)局進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)對生殖系統(tǒng)造成的影響

1.1 剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕子宮的特點(diǎn)

目前，臨床上常用的剖宮產(chǎn)方式不斷改良，包括新式剖宮產(chǎn)術(shù)及改良新式剖宮產(chǎn)術(shù)，后者吸收了新式剖宮產(chǎn)手術(shù)開腹橫直切口的優(yōu)點(diǎn)，采取子宮下段橫切口，并且將子宮切口處漿肌層全層及壁層腹膜進(jìn)行縫合，有效地減少剖宮產(chǎn)導(dǎo)致的盆腹腔粘連。剖宮產(chǎn)手術(shù)導(dǎo)致子宮下段峽部內(nèi)膜的損傷，對蛻膜形成有害影響[6]，影響潛在的生育能力，胎盤發(fā)育和造成流產(chǎn)[7]。

1.2 剖宮產(chǎn)瘢痕憩室或缺陷

剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口局部愈合不良，可能會形成與宮腔相通的凹陷，形似憩室，稱為剖宮產(chǎn)瘢痕憩室或缺陷(previous cesarean scar diverticulum/defect，PCSD)，發(fā)生率約為7%[8]。PCSD的典型超聲表現(xiàn)為子宮下段剖宮產(chǎn)瘢痕處肌層連續(xù)性缺失，形成凹陷，可呈楔形或三角形無回聲區(qū)[9]。PCSD的發(fā)生確切機(jī)制不詳，包括手術(shù)方式、縫合技術(shù)、子宮位置、剖宮產(chǎn)前宮縮情況、剖宮產(chǎn)次數(shù)、感染、全身因素等[8, 10～12]。不僅可導(dǎo)致異常子宮出血、痛經(jīng)、慢性盆腔痛，還可引起瘢痕憩室妊娠、胎盤植入等產(chǎn)科并發(fā)癥[13]。Gubbini 等[14]報(bào)道41例剖宮產(chǎn)瘢痕憩室的繼發(fā)不孕宮腔鏡電切手術(shù)后，2年內(nèi)均自然受孕，37例活產(chǎn)，4例自然流產(chǎn)。Chang等[15]認(rèn)為當(dāng)憩室上方殘存肌層厚度<2 mm時(shí)，宮腔鏡手術(shù)子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)增加，建議孕前行腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)進(jìn)行瘢痕憩室修補(bǔ)。Marotta等[16,17]研究認(rèn)為當(dāng)剖宮產(chǎn)瘢痕憩室深度與其上方肌層厚度之比≥80%,或憩室上方殘存肌層厚度≤2.5 mm或≤3.0 mm，妊娠后子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加，建議孕前行腹腔鏡剖宮產(chǎn)憩室修補(bǔ)手術(shù)。

1.3 剖宮產(chǎn)手術(shù)造成的其他影響

剖宮產(chǎn)手術(shù)造成的腹膜受損誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)、缺血，可導(dǎo)致盆腔粘連，進(jìn)一步增加二次剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)出血量及手術(shù)時(shí)間[18,19]。術(shù)后盆腔粘連改變了盆腔的解剖結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致輸卵管阻塞或功能異常，或合并PCSD[13]；剖宮產(chǎn)切口瘢痕本身亦可影響胚胎種植部位及子宮內(nèi)膜的正常收縮波而干擾胚胎著床[6]，均會導(dǎo)致剖宮產(chǎn)術(shù)后繼發(fā)不孕，發(fā)生率高達(dá)6.65%[20]。剖宮產(chǎn)術(shù)后再次妊娠時(shí)有發(fā)生CSP的風(fēng)險(xiǎn)，CSP可以形成兇險(xiǎn)性前置胎盤、胎盤植入，甚至穿透子宮及膀胱造成大出血。剖宮產(chǎn)后瘢痕子宮再次妊娠時(shí)發(fā)生子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)較無剖宮產(chǎn)史者高[21]，建議距上次剖宮產(chǎn)間隔時(shí)間2～4年再次妊娠[22]。剖宮產(chǎn)后陰道試產(chǎn)過程中子宮破裂發(fā)生率雖然不足1%，陰道試產(chǎn)成功率可達(dá)60%～80%[23]，但由于子宮破裂導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)該在充分評估陰道分娩風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，考慮經(jīng)陰道試產(chǎn)。

2 剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕子宮與不孕

2.1 剖宮產(chǎn)手術(shù)史與ART

剖宮產(chǎn)術(shù)后繼發(fā)不孕率達(dá)6.65%，一部分患者通過治療后可實(shí)現(xiàn)自然妊娠，但也有部分患者需要IVF-ET助孕。出于珍貴兒、產(chǎn)科并發(fā)癥等因素的考慮，IVF-ET受孕的人群較自然受孕組有更高的剖宮產(chǎn)率[24]。二胎政策的開放，剖宮產(chǎn)術(shù)后瘢痕子宮婦女再生育及IVF-ET的比例激增，為避免產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生，大部分產(chǎn)婦再次選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率進(jìn)一步升高。除此之外，二胎政策的開放導(dǎo)致再生育人群中因高齡行IVF-ET助孕比例增加，同時(shí)因“高齡”行剖宮產(chǎn)術(shù)人群增加。

2.2 剖宮產(chǎn)手術(shù)史與控制性超促排卵及取卵

隨著二胎政策的開放，ART助孕的高齡患者占相當(dāng)大的比例，卵巢功能減退的人群比例有所增加。王雅琴等[25]報(bào)道剖宮產(chǎn)組與陰道分娩組獲卵數(shù)(11.5±5.0 vs. 10.5±5.3)、受精率(78.47% vs.77.34%)、卵裂率(97.40% vs.97.29%)、優(yōu)質(zhì)胚胎率(65.04% vs.67.91%)無明顯差異，因此，剖宮產(chǎn)手術(shù)史對卵巢功能、卵泡形成、胚胎形成無明顯影響。剖宮產(chǎn)術(shù)后可能會導(dǎo)致盆腔粘連，但是目前對于剖宮產(chǎn)史影響取卵過程、導(dǎo)致取卵后嚴(yán)重并發(fā)癥的文獻(xiàn)罕見報(bào)道。

2.3 剖宮產(chǎn)手術(shù)史與胚胎移植

2.3.1 增加胚胎移植難度 剖宮產(chǎn)術(shù)后手術(shù)切口粘連于腹壁, 可造成子宮上提、宮頸管拉長或子宮彎曲度增加。剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮下段肌層薄弱且受損及剖宮產(chǎn)次數(shù)的增加，子宮前位更容易在產(chǎn)后變?yōu)樽訉m后位，并且由于子宮下段張力大會增加剖宮產(chǎn)瘢痕憩室形成的風(fēng)險(xiǎn)，宮頸受牽拉位置上提變深，陰道長度增加，宮頸口難以暴露, 均可以增加移植的深度和難度[26]。Patounakis等[27]報(bào)道剖宮產(chǎn)手術(shù)史患者胚胎移植平均移植時(shí)間較陰道分娩組更長(157 s vs. 187s,P=0.002)，他們猜想剖宮產(chǎn)切口類型也會影響移植難易程度，子宮下段橫切口形成的瘢痕可能造成移植通路中小的狹窄，阻礙移植管在子宮腔內(nèi)的移動，經(jīng)典子宮體部剖宮產(chǎn)術(shù)形成的瘢痕無這樣的影響。王雅琴等[25]報(bào)道剖宮產(chǎn)組較陰道分娩組移植困難更困難，移植管內(nèi)芯置管深度>7 cm的比例明顯增加(15.97% vs.0.60%) 。

2.3.2 增加子宮損傷風(fēng)險(xiǎn) Patounakis等[27]研究顯示有剖宮產(chǎn)手術(shù)史患者行胚胎移植時(shí)移植管帶黏液(27% vs. 45%)和血液(8% vs. 21%)的比例增加。移植過程中發(fā)現(xiàn)移植管帶血或黏液可能反映子宮內(nèi)任何地方的局部創(chuàng)傷。聶玲等[28]認(rèn)為合并PCSD的患者可能因憩室竇道和剖宮產(chǎn)瘢痕攣縮而導(dǎo)致宮腔變形，增加移植難度和移植次數(shù)，移植外管易反復(fù)進(jìn)入憩室竇道內(nèi)，引起子宮收縮，不利于胚胎著床。1998年Goudas等[29]試圖量化導(dǎo)管上血的數(shù)量和位置，當(dāng)時(shí)的條件尚無超聲輔助移植，他發(fā)現(xiàn)移植管帶血對胚胎植入率有顯著影響。2002年Tomas等[30]將移植管帶血作為移植困難的標(biāo)準(zhǔn)之一，帶血者臨床妊娠率較低。Alvero等[31]對584個(gè)連續(xù)胚胎移植進(jìn)行研究，移植管帶血者臨床妊娠率從49.7%顯著降至31.7%。然而，2010年Moragianni等[32]在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中評估364個(gè)新鮮胚胎的移植周期，移植管是否帶血或黏液，對胚胎種植率(21.17% vs.26.69%)及臨床妊娠率(32.69% vs.49.5%)均無顯著影響。導(dǎo)致這些研究眾說紛紜的原因在于，移植管是否帶血可能來源于剖宮產(chǎn)瘢痕憩室內(nèi)的積血，而不是子宮內(nèi)膜損傷，從而并不會影響妊娠結(jié)局。胚胎移植作為體外受精的最后一步，對于操作者來說，提前為困難的胚胎移植程序做好適當(dāng)準(zhǔn)備以減少創(chuàng)傷是至關(guān)重要的，包括超聲引導(dǎo)下移植，對剖宮產(chǎn)瘢痕憩室進(jìn)行修補(bǔ)等。

3 剖宮產(chǎn)史對IVF-ET結(jié)局的影響

3.1 剖宮產(chǎn)手術(shù)史對IVF-ET助孕妊娠率的影響

目前，剖宮產(chǎn)史是否影響IVF-ET助孕結(jié)局尚存在爭議。Zhang等[33]研究表明IVF-ET助孕的剖宮產(chǎn)組與經(jīng)陰道分娩組臨床妊娠率(58.46% vs.54.46%)、多胎妊娠率(32.89% vs. 38.18%)、流產(chǎn)率(21.05% vs.23.64%)、異位妊娠率(1.32% vs.0%)、分娩胎齡[(38.24±1.58)孕周 vs.(38.38±0.8)孕周]、早產(chǎn)率(22.02% vs.12.20%)、新生兒出生體重[單胎妊娠(3449.52±486.46)g vs.(3379.63±518.92)g，雙胎妊娠(2428.57±492.49)g vs.(2637.31±388.78)g]、嬰兒出生率(45.38% vs.40.59%)差異均無顯著差異，認(rèn)為有剖宮產(chǎn)史的瘢痕子宮并沒有影響胚胎植入和體外受精的妊娠結(jié)局。王雅琴等[25]比較144例有剖宮產(chǎn)手術(shù)史與166例既往陰道分娩史行IVF-ET助孕的妊娠結(jié)局，與陰道分娩組相比，剖宮產(chǎn)組多胎妊娠率(27.59% vs.30.77%，P=0.678)、流產(chǎn)率(17.24% vs.13.19%，P=0.496)、異位妊娠率(1.72% vs.0.0%，P=0.204)差異無顯著性，胚胎種植率(24.01% vs.34.98%，P=0.003)和臨床妊娠率均明顯降低(40.28% vs.54.82%，P=0.011)，提示剖宮產(chǎn)手術(shù)可能影響胚胎著床、降低妊娠率。對于移植胚胎數(shù)目，路錦等[34]分析瘢痕子宮患者IVF-ET助孕行單囊胚移植的臨床效果，269例瘢痕子宮不孕接受體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子注射，分為單囊胚移植組92例，單卵裂期胚胎移植組74例，雙卵裂期胚胎移植組103例，單囊胚移植組種植率(64.13%)顯著高于單卵裂期胚胎移植組(43.24%)和雙卵裂期胚胎移植組(43.2%)(P<0.05)，但單卵裂期胚胎移植組與雙卵裂期胚胎移植組種植率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單囊胚移植組、雙卵裂期胚胎移植組臨床妊娠率分別為64.13%、60.19%，顯著高于單卵裂期胚胎移植組43.24%(P<0.05)，但單囊胚移植組與雙卵裂期胚胎移植組臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Zhang等[33]認(rèn)為對于瘢痕子宮的患者，無論是單囊胚移植還是雙胚胎移植，胚胎著床率、臨床妊娠率無差異。由于國內(nèi)外研究報(bào)道不多，且研究樣本量有限，還有待進(jìn)一步研究。

3.2 剖宮產(chǎn)瘢痕憩室與IVF-ET助孕結(jié)局

繼發(fā)不孕是PCSD的臨床表現(xiàn)之一，PCSD中殘存的月經(jīng)血及持續(xù)的異常子宮出血會改變宮頸粘液形狀，妨礙精子穿透宮頸管，以及局部炎癥反應(yīng)，特別是后傾子宮經(jīng)血返流并積聚在宮腔內(nèi)，影響胚胎的著床[28]。合并PCSD的患者進(jìn)行輔助生殖成功率也大幅度降低。Naji等[35]分析比較170例有剖宮產(chǎn)史組與210例陰道分娩史組的胎囊位置和分娩結(jié)局，前者宮內(nèi)胎囊位置較后者低8.7 mm(P<0.0001)，前者早孕期先兆流產(chǎn)發(fā)生率高(29% vs.24%)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.074)。王雅琴等[25]報(bào)道合并PCSD和宮腔液性暗區(qū)患者妊娠率12.5%，明顯低于陰道分娩組妊娠率54.82%(P<0.05)；合并宮腔積液暗區(qū)患者妊娠率為40.28%，低于經(jīng)陰道分娩組54.82%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。郭培培等[36]回顧性分析行FET 助孕的瘢痕子宮(剖宮產(chǎn)術(shù)后)309個(gè)周期(瘢痕子宮組)，因輸卵管因素不孕非瘢痕子宮309個(gè)周期，將瘢痕子宮組進(jìn)一步分為PCSD 組67例，無PCSD(NPCSD)組242例，分別比較3組胚胎種植及妊娠結(jié)局等，雙胚胎移植PCSD組種植率(13.64% vs. 27.47% vs.30.09%)及臨床妊娠率(20.00% vs.38.65% vs.41.66%)均顯著低于對非瘢痕子宮組和NPCSD組(P<0.05)，但3組間移植日的子宮內(nèi)膜厚度并無明顯差異，考慮PCSD可以影響子宮內(nèi)膜的容受性。聶玲等[28]報(bào)道7例未行手術(shù)治療的剖宮產(chǎn)瘢痕憩室行IVF-ET助孕，僅1例妊娠，胚胎著床率僅2.9%，且該患者孕早期胚胎停育。嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)指征、降低剖宮產(chǎn)率是最根本預(yù)防PCSD發(fā)生的有效措施，剖宮產(chǎn)術(shù)前積極治療陰道炎癥基礎(chǔ)疾病等；術(shù)中選擇適當(dāng)?shù)淖訉m切口，認(rèn)真縫合切口；術(shù)后應(yīng)用預(yù)防感染，加強(qiáng)產(chǎn)后護(hù)理。同時(shí)建議有剖宮產(chǎn)史的患者行IVF治療前可常規(guī)行超聲或?qū)m腔鏡檢查明確有無PCSD形成，必要時(shí)行手術(shù)治療，并且在腹部B 超引導(dǎo)下移植。

3.3 IVF-ET助孕后剖宮產(chǎn)后瘢痕妊娠合并宮內(nèi)妊娠( heterotopic cesarean scar pregnancy，HCSP)

隨著剖宮產(chǎn)率的升高，在ART雙胚胎或多胚胎移植后，HCSP的患病率逐漸增加[37,38]。超聲是診斷HCSP最重要的方法。無論是何種治療方式，復(fù)合妊娠較單純宮內(nèi)妊娠有更高的自然流產(chǎn)率[39]，且CSP可帶來嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，一旦發(fā)現(xiàn)建議積極終止妊娠，但是由于大多數(shù)患者需繼續(xù)保留正常的宮內(nèi)妊娠，因此，治療存在較大的難度及挑戰(zhàn)。HCSP的常見治療方法為原位減胎術(shù)。原位減胎術(shù)的方法有單純抽吸術(shù)、單純藥物注射術(shù)及藥物注射+抽吸術(shù)，局部注射藥物以KCl最常用[40]。單純抽吸術(shù)主要適用于孕周較小者。單純藥物注射術(shù)后盡管瘢痕處妊娠已被終止，但因瘢痕處血供相對較差，組織吸收緩慢，殘存的妊娠組織仍會增加孕期陰道出血，甚至是導(dǎo)致剖宮產(chǎn)術(shù)中發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)[41]。Wang等[42]報(bào)道1例HCSP宮腔鏡剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠組織切除術(shù)，成功保留宮內(nèi)妊娠，并足月活產(chǎn)，但手術(shù)操作難度非常大，有術(shù)中出血多、子宮穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，麻醉、膨?qū)m液及電器械等對宮內(nèi)妊娠可能存在不良影響，臨床上極少用。對于如何預(yù)防HCSP，目前尚無明確的文獻(xiàn)報(bào)道。于曉明等[43]報(bào)道宮腔異常，包括子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮縱隔等，尤其是宮腔粘連，均可能是CSP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，建議瘢痕子宮患者應(yīng)在妊娠前檢查排除宮腔病變,降低CSP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Litwicka等[44]認(rèn)為超聲引導(dǎo)胚胎移植有助于降低剖宮產(chǎn)瘢痕形成的可能性，但是目前并不明確。嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)指征，控制剖宮產(chǎn)率，有效降低剖宮產(chǎn)率是防止HCSP的根本措施。早期診斷是減少并發(fā)癥及提高治療成功率的關(guān)鍵。減胎術(shù)后需要密切監(jiān)測包塊的大小、瘢痕妊娠處肌層的厚度及血流情況,適時(shí)終止妊娠,減少子宮破裂、產(chǎn)前大出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對剖宮產(chǎn)術(shù)后的再次妊娠，尤其是通過ART受孕者需考慮到HCSP的可能，并及時(shí)行超聲檢查。

3.4 IVF-ET助孕后多胎妊娠

ART會明顯增加多胎妊娠率，2011年一項(xiàng)調(diào)查顯示,與自然妊娠相比，IVF-ET周期多胎妊娠率顯著升高，其中雙胎妊娠率達(dá)29%，三胎妊娠率達(dá)3.7%[45]。多胎妊娠會增加瘢痕子宮孕婦發(fā)生兇險(xiǎn)性前置胎盤、產(chǎn)時(shí)子宮破裂及子宮切除、產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)[46]。有剖宮產(chǎn)史組雙胎妊娠者發(fā)生前置胎盤(25.0% vs. 0.0%,P<0.0)、產(chǎn)后出血(33.3% vs.4.8%P<0.05)風(fēng)險(xiǎn)更大[25]。許定飛等[47]分析瘢痕子宮雙胎妊娠及非瘢痕子宮雙胎妊娠IVF-ET的妊娠結(jié)局，651例瘢痕子宮組發(fā)生先兆子宮破裂1例(1.5%)，陰道分娩組2544例無一例發(fā)生先兆子宮破裂(P=0.025)，但2組前置胎盤率(0% vs. 0.9%，P=0.95)、胎盤早剝率(1.5% vs. 0.1%，P=0.073)、術(shù)中大出血子宮切除率(0% vs. 2%，P=1.000)無明顯差異。因此，對于瘢痕子宮患者行胚胎移植時(shí)，為最大程度地減少多胎和減胎的風(fēng)險(xiǎn)，建議可選擇性單囊胚移植。

綜上所述，隨著輔助技術(shù)的開展，借助ART助孕的人數(shù)增加。在助孕過程中，剖宮產(chǎn)瘢痕會增加胚胎移植難度，可以考慮預(yù)探宮腔及B超引導(dǎo)下移植。剖宮產(chǎn)瘢痕憩室可能會影響助孕結(jié)局，但采取何種手術(shù)方式及術(shù)后能否改善IVF-ET助孕妊娠結(jié)局，尚無充足的數(shù)據(jù)支撐，還有待進(jìn)一步的研究。剖宮產(chǎn)史是否影響IVF-ET的妊娠結(jié)局還存在爭議，為降低多胎妊娠、低置胎盤等風(fēng)險(xiǎn)，建議減少胚胎移植數(shù)目，可行單囊胚移植。