狄諾塞麥(Denosumab)在骨質(zhì)疏松癥治療中的研究進(jìn)展

趙赫 王文濤 郭昕宇 吳廷瑞 郝定均*

1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710068 2.西安交通大學(xué)附屬紅會(huì)醫(yī)院，陜西 西安 710054

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種隨著年齡增長(zhǎng)，以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身代謝性骨病。其可發(fā)生于任何年齡，常見(jiàn)于中老年人尤其是絕經(jīng)后女性。隨著自然病程的進(jìn)展，患者在日?；顒?dòng)中有較高傾向發(fā)生骨質(zhì)疏松性脆性骨折，對(duì)常合并其他慢性疾病的中老年人造成沉重打擊，給家庭及社會(huì)帶來(lái)額外負(fù)擔(dān)[1]。在骨質(zhì)疏松癥的防治方面，除了注重基礎(chǔ)生活方式及補(bǔ)充基本的鈣劑、維生素D之外，規(guī)范有效且適宜的抗骨質(zhì)疏松藥物治療對(duì)于患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要[1-2]。

目前國(guó)內(nèi)外臨床治療中的抗骨質(zhì)疏松藥物按其作用機(jī)制分為促骨形成劑、抗骨吸收劑、中成藥制劑及其他機(jī)制類(lèi)藥物[1]。其中促骨形成劑現(xiàn)階段主要以重組1-34甲狀旁腺素特立帕肽為代表，多用于嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松并存在高骨折風(fēng)險(xiǎn)或?qū)﹄p膦酸鹽治療效果不佳的患者[3]?？构俏談┌p膦酸鹽類(lèi)藥物、狄諾塞麥、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，其中雙膦酸鹽為其代表，是目前用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療的常見(jiàn)藥物。狄諾塞麥(Denosumab，商品名Prolia)，又稱(chēng)迪諾塞麥、地諾單抗，于2010年在美國(guó)批準(zhǔn)上市并陸續(xù)在歐美多國(guó)開(kāi)展臨床應(yīng)用，已完成多項(xiàng)3期、4期臨床試驗(yàn)。目前該藥在我國(guó)尚未上市，相關(guān)研究及報(bào)道較少，因此本文將就狄諾塞麥的藥物機(jī)制、臨床應(yīng)用及應(yīng)用前景方面展開(kāi)綜述如下。

1 藥物機(jī)制

細(xì)胞核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-κ B ligand, RANKL)是骨組織細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜蛋白，參與人體破骨細(xì)胞成熟分化過(guò)程。與此相關(guān)的細(xì)胞核因子-κB受體活化因子 (receptor activator of nuclear factor κ B，RANK)則是RANKL的受體蛋白，高表達(dá)于破骨細(xì)胞及其前體，當(dāng)RANK與RANKL結(jié)合后，將誘使破骨細(xì)胞激活分化，使骨代謝轉(zhuǎn)向吸收的一方發(fā)展。而骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一種跨膜蛋白，可與RANK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL蛋白，表現(xiàn)出對(duì)破骨細(xì)胞激活過(guò)程的抑制作用。這三種跨膜蛋白統(tǒng)稱(chēng)RANKL-RANK-OPG信號(hào)通路，構(gòu)成人體骨代謝轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵樞紐，維持著體內(nèi)成骨-破骨動(dòng)態(tài)平衡[4]。

狄諾塞麥?zhǔn)怯擅绹?guó)Amgen公司開(kāi)發(fā)的一種針對(duì)RANKL蛋白起效的單克隆抗體類(lèi)藥物。該藥物可以與RANK蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANKL蛋白，起到類(lèi)似OPG的作用效果，從而抑制RANKL-RANK-OPG信號(hào)通路介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化與激活，降低破骨活動(dòng)，改善骨量及骨質(zhì)[4]?，F(xiàn)階段該藥物主要用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者或者不耐受其他藥物治療的患者，亦見(jiàn)有研究報(bào)道其用于治療乳腺癌、前列腺癌后骨轉(zhuǎn)移對(duì)骨結(jié)構(gòu)的吸收破壞。

值得注意的是，與雙膦酸鹽類(lèi)藥效較長(zhǎng)期維持不同，狄諾塞麥并不會(huì)與其受體長(zhǎng)期結(jié)合貯留。有報(bào)道顯示，狄諾塞麥對(duì)提升骨密度、改善骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的作用具有可逆性[5-6]。當(dāng)藥物使用中斷(大于療程間隔)，急劇的骨量丟失將帶來(lái)多發(fā)性椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

狄諾塞麥?zhǔn)褂煤?jiǎn)便易行，可由患者自行經(jīng)皮下注射60 mg/次，用藥間隔6個(gè)月。國(guó)外經(jīng)大型臨床試驗(yàn)證明狄諾塞麥可以顯著改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(bone turnover markers，BTM)，包括骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原C端肽(C-telopeptide of type 1 collagen，CTX)及Ⅰ型前膠原N端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，PINP)的明顯降低，同時(shí)受試者腰椎和髖關(guān)節(jié)骨密度(bone mineral density，BMD)顯著提高[7-8]。美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)于2010年在其絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療指南中，將狄諾塞麥與雙膦酸鹽一同列為一線用藥[9]。

2 臨床療效

國(guó)外對(duì)狄諾塞麥用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松治療已有較多研究成果，作者通過(guò)PubMed、EMBASE選取近年、高質(zhì)量臨床研究(關(guān)鍵詞：denosumab，osteoporosis，adverse events，discontinuation等)。目前針對(duì)狄諾塞麥的臨床試驗(yàn)主要為治療骨質(zhì)疏松癥每6月骨折率降低評(píng)估(fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months，F(xiàn)REEDOM)及其延伸研究(extension studies)。本文將從骨質(zhì)疏松骨折率、骨密度改善、不良反應(yīng)尤其是停藥后椎體骨折等方面進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

2.1 骨折率及骨密度改善

狄諾塞麥可明確改善患者骨密度值，減少研究期間發(fā)生骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折事件發(fā)生率。Cummings等[7]通過(guò)FREEDOM研究納入了7868名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，經(jīng)過(guò)3年治療觀察發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥可以顯著降低(68%)新發(fā)椎體骨折概率，同時(shí)非椎體骨折及髖關(guān)節(jié)骨折率也明顯下降(20%、40%)。在另一項(xiàng)研究中，狄諾塞麥在治療高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者中可明顯降低新發(fā)椎體骨折、髖關(guān)節(jié)骨折(P<0.05)，在低骨折風(fēng)險(xiǎn)患者中，椎體骨折發(fā)生率更具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)[10]。類(lèi)似地，在Palacios等[11]的研究中，在不控制患者的年齡、既往骨折狀況及其他抗骨質(zhì)疏松治療的情況下，狄諾塞麥治療相對(duì)安慰劑組在降低椎體骨折及低能量非椎體骨折發(fā)生率上也表現(xiàn)出顯著意義。

在一項(xiàng)最長(zhǎng)達(dá)5年納入了4550名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的延伸研究中，長(zhǎng)程治療組患者總體椎體骨折率與此前Cummings等[7]結(jié)果類(lèi)似。 5年累積的髖關(guān)節(jié)骨折率為0.7%；由3年安慰劑組轉(zhuǎn)為狄諾塞麥治療的患者在5年期間椎體骨折率較前明顯降低，總體與長(zhǎng)程組前5年治療效果類(lèi)似[12]。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的長(zhǎng)期延伸研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥對(duì)提升骨密度的作用是持續(xù)的。長(zhǎng)程治療的患者可以保持最初幾年的低骨折發(fā)生率，同時(shí)與安慰劑組相比，總體椎體、非椎體骨折率下降了38%和46%[13]。研究終末時(shí)，長(zhǎng)程組(最長(zhǎng)達(dá)10年狄諾塞麥治療)BMD值較原始基線明顯提升，且各部位幅度均優(yōu)于7年跨組治療患者(例如腰椎BMD分別提升21.7%和16.5%)[13]。

骨密度的提升可間接表現(xiàn)在骨皮質(zhì)及松質(zhì)的質(zhì)量改善，狄諾塞麥在骨密度中的改善更為立竿見(jiàn)影。CT掃描發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥可使受試者骨皮質(zhì)孔隙減少，髖關(guān)節(jié)骨強(qiáng)度提升較基線水平提升7.9%(P<0.0001)[14]。一項(xiàng)納入7808名患者的FREEDOM試驗(yàn)肯定了狄諾塞麥對(duì)降低骨折率及提升骨密度的作用。相較于安慰劑，狄諾塞麥可在治療后1個(gè)月明顯提升腰椎、髖關(guān)節(jié)、股骨頸、股骨粗隆及橈骨遠(yuǎn)端BMD，且效果在36月隨訪中持續(xù)增長(zhǎng)。類(lèi)似地，在一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)[15-16]中，狄諾塞麥對(duì)比雙膦酸鹽在提升絕經(jīng)后骨量低下或骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度具有優(yōu)勢(shì)。但雙膦酸鹽使用2～3年后，骨密度的增長(zhǎng)出現(xiàn)平臺(tái)期(在髖關(guān)節(jié)尤為明顯)，而狄諾塞麥則呈現(xiàn)逐步上升趨勢(shì)，意味著長(zhǎng)期應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)[16]。

2.2 與其他藥物對(duì)比及聯(lián)用

目前對(duì)于多數(shù)骨質(zhì)疏松癥的治療首選是療效明確且具備多種劑型的雙膦酸鹽類(lèi)藥物。與口服阿侖膦酸鈉相比較，狄諾塞麥對(duì)骨密度提升更為明顯(9.1%、7.5%)[17]。同時(shí)在保守治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮患者方面，狄諾塞麥在疼痛緩解速率方面具備優(yōu)勢(shì)且可以短時(shí)間內(nèi)提升BMD值[18]。在其他類(lèi)型雙膦酸鹽對(duì)比研究中也可見(jiàn)到類(lèi)似結(jié)論。與唑來(lái)膦酸[15]相比，狄諾塞麥在各目標(biāo)部位骨密度的提升均具優(yōu)勢(shì)，且具有較低的肌肉骨骼疼痛發(fā)生率。而與伊班膦酸鈉相比[19]，狄諾塞麥治療的患者經(jīng)受了更多胃腸道及呼吸道不良反應(yīng)(P<0.05)。此外在皮質(zhì)醇相關(guān)性骨質(zhì)疏松中，狄諾塞麥與口服利塞膦酸鈉的治療效果相當(dāng)，在不良反應(yīng)方面未體現(xiàn)出明顯差異[20]。

特立帕肽是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段，是目前促骨形成藥物中的代表，尤其多用于高危骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)人群中。狄諾塞麥和特立帕肽對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性骨密度提升效果相當(dāng)，且聯(lián)用時(shí)效果更佳[21]。然而現(xiàn)有Meta分析提示，狄諾塞麥、雙膦酸鹽乃至特立帕肽對(duì)于骨質(zhì)疏松患者在降低骨折率及提升骨密度方面并未體現(xiàn)出個(gè)別藥物的優(yōu)勢(shì)[22,23]，仍期待更具可靠度的研究成果。

3 不良反應(yīng)

狄諾塞麥總體不良反應(yīng)較為輕微溫和，既往觀察中一般認(rèn)為狄諾塞麥與雙膦酸鹽類(lèi)安全性類(lèi)似，長(zhǎng)期用藥耐受情況良好[19,20,23]。同時(shí)有研究表明其在輕、中度腎功能不全患者中證明療效穩(wěn)定，發(fā)生血鈣、血肌酐相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)較低[24]。

3.1 感染風(fēng)險(xiǎn)

由于RANKL蛋白同樣表達(dá)在樹(shù)突狀細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞中，因此狄諾塞麥對(duì)其的抑制作用可能會(huì)影響免疫系統(tǒng)，造成一定的感染事件風(fēng)險(xiǎn)[25]。在一項(xiàng)3年大型FREEDOM研究[7]中，狄諾塞麥治療與安慰劑組發(fā)生的不良事件數(shù)量接近，其中皮膚濕疹(3%)、胃腸脹滿(2.2%)及蜂窩組織炎(0.3%)的發(fā)生則有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在嚴(yán)重不良反應(yīng)如嚴(yán)重感染、癌癥、低鈣血癥、卒中、心血管事件中并未發(fā)現(xiàn)明顯差異[7]。研究顯示隨著治療時(shí)間增長(zhǎng)，不良事件尤其是感染事件發(fā)生率逐年下降。在更長(zhǎng)期療程(7～10年)中，并未見(jiàn)較高的不良事件發(fā)生率[13]。

3.2 頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)

同雙膦酸鹽類(lèi)藥物一樣，狄諾塞麥?zhǔn)褂谜咭泊嬖陬M骨壞死(osteonecrosis of the jaw，ONJ)風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧認(rèn)為1.7%的腫瘤患者在狄諾塞麥療程中會(huì)發(fā)生ONJ[26]。盡管在一些研究中并沒(méi)有發(fā)生狄諾塞麥治療期間的頜骨壞死[7]，但部分學(xué)者認(rèn)為兩者之間也許存在較特異的聯(lián)系[13,26-27]。接受過(guò)拔牙手術(shù)、安裝假牙或其他種植牙以及口腔衛(wèi)生狀況較差者，應(yīng)警惕ONJ發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并在服藥期間規(guī)律接受臨床檢查[26]。

3.3 低鈣血癥

雖然低鈣血癥在狄諾塞麥?zhǔn)褂闷陂g的總體發(fā)生率較低[24,28]，但對(duì)于腎功能不全的患者應(yīng)在治療開(kāi)始前后監(jiān)測(cè)并糾正血鈣水平，同時(shí)可加服鈣劑及維生素D作為預(yù)防[28]。另有研究顯示盡管補(bǔ)充鈣劑及骨化醇，仍有約14%的患者在使用狄諾塞麥6個(gè)月內(nèi)發(fā)生不同程度的低鈣血癥，嚴(yán)重的腎功不全是危險(xiǎn)因素之一[29]。

3.4 停藥后骨折風(fēng)險(xiǎn)

雖然狄諾塞麥對(duì)骨密度及骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的改善立竿見(jiàn)影，但自身不會(huì)與骨組織結(jié)合貯存，因而其作用具有可逆性。在生化及組織學(xué)方面理論研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，當(dāng)藥物療程中斷后，骨量會(huì)快速丟失，伴隨著B(niǎo)MD值快速下降[5]，后者可在12月內(nèi)即降至基線水平[30]。同時(shí)對(duì)中斷狄諾塞麥治療后發(fā)生骨折的患者研究發(fā)現(xiàn)，其血清CTX、P1NP相較安慰劑組明顯上升，抑制破骨細(xì)胞激活的非編碼基因miR-503及miR-222-2則明顯下降[31]。近年來(lái)較多學(xué)者認(rèn)為狄諾塞麥治療中斷后會(huì)增加骨組織脆性，造成骨折風(fēng)險(xiǎn)升高，多發(fā)性椎體骨折屢見(jiàn)不鮮[32]，甚至有報(bào)道長(zhǎng)期狄諾塞麥治療停藥后發(fā)生多發(fā)椎體骨折合并骨壞死(Kummell’s Disease)[33]。

在對(duì)1001名患者進(jìn)行治療后停藥觀察中發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥中斷后新發(fā)椎體骨折患者人數(shù)由平均每年每百人中1.2人上升至7.1人，接近安慰劑組患者結(jié)果(年每百人中8.5人)。研究者認(rèn)為與狄諾塞麥治療后停藥的患者相較而言更易發(fā)生多發(fā)性(大于1個(gè)椎體)椎體骨折(P<0.05)，而既往椎體骨折史是其中一項(xiàng)危險(xiǎn)因素[32]。然而在另一項(xiàng)對(duì)FREEDOM研究回顧分析中，使用狄諾塞麥停藥后，并未發(fā)現(xiàn)明顯的新發(fā)椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)[34]，但停藥后平均隨訪時(shí)間僅0.8年，存在繼續(xù)研究必要。因此，因各種原因停藥后應(yīng)序貫使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物，可延緩骨密度丟失速率，維持已獲得治療效果[32,35]。

4 總結(jié)及前景

4.1 總結(jié)

目前對(duì)于骨質(zhì)疏松癥患者而言，降低骨質(zhì)疏松性骨折事件的發(fā)生率、避免骨折對(duì)生活質(zhì)量及醫(yī)療支出的沉重打擊是抗骨質(zhì)疏松治療的主要目的。狄諾塞麥在骨質(zhì)疏松癥治療中總體體現(xiàn)出較強(qiáng)的治療效果。多年的大型臨床試驗(yàn)證明它可以明確降低多目標(biāo)部位的骨折發(fā)生率[7,10-13]，對(duì)骨密度及骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的影響作用可在長(zhǎng)達(dá)10年的治療中持續(xù)體現(xiàn)[13]，且長(zhǎng)期用藥耐受情況良好[19,20,23]。

與雙膦酸鹽相比，狄諾塞麥在提升骨密度值及降低骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)方面效果具有優(yōu)勢(shì)，但在降低骨折率方面并無(wú)明確結(jié)論證明差異[15,17-18]。因此可以見(jiàn)到現(xiàn)有Meta分析認(rèn)為這兩種藥物在預(yù)防骨折方面的效果沒(méi)有顯著差異[22-23]，還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究得出進(jìn)一步結(jié)果。

針對(duì)狄諾塞麥治療相關(guān)的不良反應(yīng)，有研究認(rèn)為這是其藥物機(jī)制決定的。與其他類(lèi)型抗骨質(zhì)疏松藥物類(lèi)似，用藥一段時(shí)間后停藥(藥物假期)是規(guī)避或緩解抗骨質(zhì)疏松治療的不良反應(yīng)的手段之一[36]。然而綜合目前學(xué)界關(guān)注點(diǎn)，狄諾塞麥治療期間停藥與多發(fā)性椎體骨折具有較強(qiáng)聯(lián)系，并且尚無(wú)研究說(shuō)明狄諾塞麥最佳療程長(zhǎng)度。因此總體不贊成在沒(méi)有合適可靠的替代手段接替治療的情況下隨意停藥[37]，醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)師及患者都應(yīng)該在用藥前接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)教育。作為對(duì)停藥相關(guān)性椎體骨折的預(yù)防，使用雙膦酸鹽作為序貫治療成為多數(shù)學(xué)者相對(duì)認(rèn)可的方式，但具體接替時(shí)機(jī)亦無(wú)可靠證據(jù)[32,35,37]。

4.2 應(yīng)用前景

當(dāng)前國(guó)內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用狄諾塞麥的情況下，治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物為雙膦酸鹽。其中阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉常作為非重度骨質(zhì)疏松伴低骨折風(fēng)險(xiǎn)患者的初始方案，當(dāng)骨折風(fēng)險(xiǎn)上升時(shí)則考慮靜脈使用唑來(lái)膦酸或伊班膦酸鈉[1]。而特立帕肽用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥伴高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者或不耐受雙膦酸鹽治療的患者，具有可觀的治療效果及較高費(fèi)用支出的特點(diǎn)[1]。無(wú)論是狄諾塞麥、雙膦酸鹽或其他抗骨吸收劑，以及以特立帕肽為代表的促骨形成劑，都在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出了明確的治療效果。

然而在實(shí)際工作中，受制于各種影響因素，不同治療方法帶來(lái)的結(jié)果與臨床試驗(yàn)可能不盡相同。骨質(zhì)疏松癥患者須長(zhǎng)期用藥，因此治療的效價(jià)比和耐受性及依從性至關(guān)重要。作者認(rèn)為在這方面狄諾塞麥具有一定優(yōu)勢(shì)。

雙膦酸鹽雖然是最常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，但其不良反應(yīng)不容忽視[1]?？诜苿┤绨鲮⑺徕c或利塞膦酸鈉常導(dǎo)致明顯的胃腸道反應(yīng)，此外加之較頻繁的服藥周期(每日或每周一次)，都是患者中斷治療的因素之一。非口服制劑優(yōu)勢(shì)在于胃腸道反應(yīng)較小，且用藥頻次低，從而提高患者依從性。然而常見(jiàn)靜脈雙膦酸鹽藥物如唑來(lái)膦酸、伊班膦酸在用藥初期多見(jiàn)一過(guò)性流感樣癥狀，且必須于醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥，便捷程度一般。特立帕肽治療效果突出且可由患者自主執(zhí)行，但頻繁的用藥周期(每日皮下注射)以及不菲的價(jià)格是患者選擇的阻礙。

相較于上述藥物，雖然狄諾塞麥單次價(jià)格較高，但療效及耐受性可觀，因而具備優(yōu)良的效價(jià)比[38]。此外，對(duì)于長(zhǎng)期服藥患者而言，效價(jià)比、便捷度及耐受性可保證良好的用藥依從性[39]，因此狄諾塞麥在實(shí)際應(yīng)用中具備更大的潛在優(yōu)勢(shì)，這對(duì)現(xiàn)有Meta分析結(jié)果[22-23]提出了更多可能性。

綜合來(lái)看，狄諾塞麥憑借良好的治療作用，可作為一項(xiàng)新的骨質(zhì)疏松癥治療手段。雖然在我國(guó)尚未正式進(jìn)入臨床應(yīng)用，但生物途徑治療骨質(zhì)疏松癥愈發(fā)受到國(guó)內(nèi)外研究者重視。因此，本綜述對(duì)狄諾塞麥用于骨質(zhì)疏松癥尤其是較高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者持樂(lè)觀積極態(tài)度，期待更多高質(zhì)量研究在各方面提供進(jìn)一步有力證據(jù)。