現(xiàn)代疫苗的發(fā)展、分類、影響因素及問題探討

【摘 要】近年來，隨著國家及大眾對(duì)于疫苗接種的重視，很多疾病被有效遏制、甚至消滅。疫苗的生產(chǎn)、研究也成為了醫(yī)藥領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。但是，由于企業(yè)追求暴利、以及部分監(jiān)管部門的不作為，導(dǎo)致大量的無效疫苗、假疫苗流入市場(chǎng)，危害了人民群眾的身體健康。本文就現(xiàn)代疫苗的發(fā)展、分類、影響因素及存在的問題進(jìn)行簡(jiǎn)單探討。

【關(guān)鍵詞】疫苗;發(fā)展;分類;影響因素

疫苗（vaccine），一種使用抗原通過誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異免疫反應(yīng)以預(yù)防和治療疾病或達(dá)到特定醫(yī)學(xué)目的的生物制劑。近年來，隨著國家及大眾對(duì)于疫苗接種的重視，很多疾病被有效遏制、甚至消滅。疫苗的生產(chǎn)、研究也成為了醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，伴隨而來的卻是部分疫苗企業(yè)無視人民健康、一味追求暴利而隨意降低疫苗效價(jià)、甚至生產(chǎn)假疫苗。同時(shí)，作為監(jiān)管部門，往往沒有切實(shí)履行嚴(yán)格的監(jiān)管及檢查制度，讓這些無效疫苗流入市場(chǎng)，產(chǎn)生了惡劣的社會(huì)效應(yīng)、甚至是危害了人民群眾的身體健康及生命安全。本文就現(xiàn)代疫苗的發(fā)展、分類、影響因素及存在的問題進(jìn)行簡(jiǎn)單探討。

1 疫苗的發(fā)展

（1）萌芽宋真宗時(shí)期，中國用人痘接種法預(yù)防天花，這是人類歷史上最早使用疫苗來預(yù)防疾病。

（2）發(fā)展在18世紀(jì)后期，西方疫苗學(xué)的創(chuàng)始人——英國醫(yī)生琴納，用牛痘疫苗預(yù)防天花，天花成為人類歷史上第一個(gè)被疫苗消滅的傳染病。在19世紀(jì)中期，法國醫(yī)生Auzias-Turenme最早提出了治療性疫苗的概念，提出用梅毒患者的組織來治療梅毒。19世紀(jì)后期，德國醫(yī)生柯赫發(fā)明了在固體培養(yǎng)基上分離細(xì)菌培養(yǎng)物的方法;并于1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，用粗制結(jié)核菌素治療結(jié)核病，首次在臨床上驗(yàn)證了疫苗治療的可行性。

（3）建立現(xiàn)代疫苗之父——法國巴斯德提出了傳染病的細(xì)菌學(xué)說，通過延長細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間和提高培養(yǎng)溫度（42-43℃）使之毒性減弱，據(jù)此制備了雞霍亂弧菌疫苗、炭疽桿菌減毒活疫苗;并于1885年利用兔腦連續(xù)傳代獲得減毒株，得到了狂犬減毒活疫苗，治愈了2名被狂犬咬傷的患者?！谝淮我呙绺锩?，建立了現(xiàn)代意義上的預(yù)防接種。

（4）成熟Wright于1902年提出自身疫苗的概念，提出用局部細(xì)菌感染灶滅活來制備自身疫苗可成功治療患者。1908年，法國細(xì)菌學(xué)家卡麥特（Calmette）和古林（Guerin）從玉米種子的退化聯(lián)想到馴服結(jié)核病菌，將一株牛型結(jié)核桿菌在含有膽汁的培養(yǎng)基上連續(xù)培養(yǎng)13年230代，終于在1921獲得減毒的卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）。1931年，Salmon Smith發(fā)現(xiàn)加熱殺死的豬霍亂菌具有很好的免疫原性，隨后一些死菌疫苗相繼問世：如鼠疫、霍亂、傷寒、百日咳疫苗等。同年，Goodpasture發(fā)現(xiàn)雞胚培養(yǎng)能大量增殖病毒。1949年，Enders證實(shí)病毒能在離體的細(xì)胞培養(yǎng)物中增殖。

（5）第二次疫苗革命如果說第一次疫苗革命主要借助于微生物學(xué)的發(fā)展，那么20世紀(jì)中后期，由于分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)等多學(xué)科的迅速發(fā)展，利用重組DNA技術(shù)、蛋白質(zhì)化學(xué)技術(shù)等，從分子水平上制備亞單位疫苗，則開創(chuàng)了疫苗研制的第二次革命。

（6）第三次疫苗革命1989年美國的Wolff及Vical發(fā)現(xiàn)，核酸作為疫苗直接進(jìn)行肌肉注射時(shí)不需要載體和佐劑，可較持久的在肌細(xì)胞中表達(dá)抗原。1995年，美國召開了核酸疫苗會(huì)議，被認(rèn)為是第三次疫苗革命。

2 疫苗的分類

（1）按照疫苗的性質(zhì)可分為死疫苗、活疫苗、亞單位疫苗、基因工程疫苗。1.凡是由毒力減弱或基本無毒的特定細(xì)菌、病毒等病原微生物制成的疫苗稱為活疫苗;2.用物理或化學(xué)方法將其殺滅、失去繁殖能力，但保留免疫原性而制成的疫苗稱為死疫苗/滅活疫苗;3.亞單位疫苗，提取細(xì)菌、病毒等病原體中具有免疫原性的蛋白質(zhì)組分制成的疫苗;4.基因工程疫苗，使用DNA重組生物技術(shù)，把病原體外殼蛋白質(zhì)中能誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答的天然或人工合成的遺傳物質(zhì)定向插入細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，經(jīng)表達(dá)、純化后而制得的疫苗。

（2）按照疫苗接種強(qiáng)制性分，可以分為一類疫苗、二類疫苗。一類疫苗是指公民免費(fèi)且必須接種的疫苗，二類疫苗是指公民自費(fèi)且自愿接種的疫苗。

（3）按照應(yīng)用目的可分為預(yù)防性疫苗、治療性疫苗。

（4）按照預(yù)期療效及疾病類型可分為流感疫苗、乙肝疫苗、手足口疫苗、艾滋疫苗、腫瘤疫苗等。

（5）按照疫苗成分及來源可分為蛋白/多肽疫苗、多糖疫苗、核酸疫苗、類毒素疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)胞疫苗、抗獨(dú)特型抗體疫苗等。

（6）按照疫苗的效價(jià)多少可分為單價(jià)疫苗、二價(jià)疫苗、多價(jià)疫苗等，如HPV二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)疫苗，肺炎13價(jià)蛋白疫苗、23價(jià)多糖疫苗等。

（7）按照疫苗是否由多種疫苗組成可分為普通疫苗和聯(lián)合疫苗，如百白破疫苗（DPT），四聯(lián)（百白破+Hib）/五聯(lián)（百白破+Hib+脊灰）疫苗、麻疹/流腮/風(fēng)疹減毒活疫苗（MMR）等。

3 疫苗的影響因素

3.1 免疫方式——粘膜免疫、非粘膜免疫

（1）粘膜免疫，直接應(yīng)用疫苗到黏膜表面如消化道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜，誘導(dǎo)局部黏膜產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，可引起免疫耐受。途徑包括消化道（口服、舌下）、呼吸道（鼻腔免疫）、生殖道、和眼結(jié)膜免疫。優(yōu)點(diǎn)：1.模擬自然感染途徑，直接刺激黏膜下豐富的淋巴組織產(chǎn)生大量免疫活性細(xì)胞和抗體，直接切斷病原微生物入侵機(jī)體的途徑。2.黏膜表面積大，比皮膚大400+倍。黏膜免疫系統(tǒng)的淋巴組織體內(nèi)分布廣、數(shù)量多。3.操作簡(jiǎn)單、節(jié)省資源。4.降低交叉感染風(fēng)險(xiǎn)。5.制造過程簡(jiǎn)單。缺點(diǎn)：不適合滅活疫苗。

（2）非粘膜免疫包括：1.皮內(nèi)免疫，最佳，如卡介苗預(yù)防結(jié)核;2.皮下免疫，其次;3.肌肉注射：最常見的免疫方式，上臂三角肌注射。缺點(diǎn)：疼痛;操作繁瑣、耗時(shí)耗力;醫(yī)療廢物污染環(huán)境;易出現(xiàn)操作不規(guī)范，導(dǎo)致血源病原微生物傳播，如HBV、HIV等。

3.2 疫苗貯存&運(yùn)輸

（1）由于活疫苗及蛋白類疫苗對(duì)熱敏感，因此，國際上對(duì)疫苗的運(yùn)輸和保持都有一套嚴(yán)格到苛刻的標(biāo)準(zhǔn)。以美國為例，規(guī)定要求疫苗裝運(yùn)和疫苗到貨時(shí)間間隔不應(yīng)大于48小時(shí)，疫苗日常儲(chǔ)存時(shí)，冷藏室的溫度應(yīng)當(dāng)保持在2℃-8℃，冷凍室的溫度應(yīng)當(dāng)保持在-15℃或更低。應(yīng)在冰箱中放置大瓶裝的水，以便在打開冰箱門時(shí)可以保持溫度不變。

（2）部分疫苗在儲(chǔ)存方面有特殊要求，例如，麻疹、風(fēng)疹及腮腺炎疫苗均應(yīng)避光保存，而水痘疫苗除要求避光外，尚需冷凍保存。

（3）疫苗儲(chǔ)存場(chǎng)所負(fù)責(zé)人還應(yīng)制定書面的緊急預(yù)案，以保證在發(fā)生斷電或機(jī)械故障時(shí)，能確保疫苗的安全性。

3.3 聯(lián)合免疫

（1）我國規(guī)定：兩種減毒活疫苗同時(shí)接種間隔要≥1個(gè)月;如需同時(shí)接種≥2種一類疫苗，應(yīng)在不同部位按要求接種。嚴(yán)禁將幾種疫苗混合吸入1支注射器內(nèi)接種。

（2）美國規(guī)定，大多數(shù)廣泛使用的疫苗同時(shí)接種（同一天接種），包括減毒活疫苗和滅活疫苗。建議無特別禁忌證的兒童，應(yīng)常規(guī)同時(shí)接種所有適齡段應(yīng)接種疫苗。

（3）WHO建議：如果接種≥2種疫苗，不要使用同一注射器，不要在同一上肢或下肢同時(shí)注射。

3.4 接種率

高接種率形成有效的免疫屏障可阻斷疾病傳播。群體免疫，是指當(dāng)相當(dāng)一部分人群對(duì)一種疾病免疫時(shí)，他們就為其他一些易感染人群提供了保護(hù)，使得易感染人群也很難感染這種疾病。這對(duì)于新生嬰兒，化療患者以及免疫系統(tǒng)障礙人群極其重要。因此，我國要求給兒童進(jìn)行一類疫苗強(qiáng)制性免疫，可有效的預(yù)防及抑制多種疾病的大規(guī)模傳播。

3.5 佐劑

佐劑（adjuvant）來源于拉丁語，意為輔助/幫助，又稱為免疫佐劑/抗原佐劑，即一類與抗原同時(shí)注射或預(yù)先注入體內(nèi)，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類型的物質(zhì)，屬于一種非特異性免疫增強(qiáng)劑。常用的佐劑有弗氏佐劑、氫氧化鋁、明礬、熱休克蛋白HSP、細(xì)胞因子、BCG等，其中鋁佐劑、BCG等可用于人體。

4 國內(nèi)疫苗的現(xiàn)狀

（1）中國是疫苗消費(fèi)大國，每年疫苗預(yù)防接種達(dá)10億劑次。我國的疫苗品種大多為單價(jià)疫苗、減毒活疫苗等傳統(tǒng)疫苗品種，而國外疫苗多以聯(lián)苗、滅活等新型疫苗為主。

（2）雖然疫苗的生產(chǎn)、研究已成為我國醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，伴隨而來的卻是部分疫苗企業(yè)無視人民健康、一味追求暴利而隨意降低疫苗效價(jià)、導(dǎo)致部分國產(chǎn)疫苗質(zhì)量不達(dá)標(biāo)，甚至生產(chǎn)假疫苗。同時(shí)，作為監(jiān)管部門，往往沒有切實(shí)履行嚴(yán)格的監(jiān)管及檢查制度，缺少對(duì)這些疫苗大規(guī)模上市后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。有些疫苗質(zhì)量在大規(guī)模人群使用中完全達(dá)不到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);讓這些無效疫苗流入市場(chǎng)，產(chǎn)生了惡劣的社會(huì)效應(yīng)、甚至是危害了人民群眾的身體健康及生命安全。

（3）國內(nèi)疫苗運(yùn)輸現(xiàn)狀：設(shè)備基本具備，但監(jiān)管有問題，基本要靠從業(yè)人員的責(zé)任心。無法做到全程冷鏈，尤其是到了偏遠(yuǎn)的縣鄉(xiāng)一級(jí)，冷鏈運(yùn)輸很難得到保障。

（4）現(xiàn)在，國家已經(jīng)開始重視疫苗的生產(chǎn)及監(jiān)管問題，涉事企業(yè)，如長春長生也自食惡果;其它疫苗生產(chǎn)企業(yè)也開始警醒。但是，這已經(jīng)大大影響了國人對(duì)于國產(chǎn)疫苗的形象及信心。重塑國民對(duì)于疫苗接種的信心，重塑我國疫苗的口碑及市場(chǎng)仍是任重而道遠(yuǎn)。

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作者簡(jiǎn)介

楊潔，女，江蘇省徐州市人。博士，講師。