蘆薈大黃素抗腫瘤機制研究進展

【摘 要】蘆薈大黃素（aloe-emodin，AE）作為一種新型抗癌藥物，對于人類不同腫瘤細胞的抑制機理不同，具有多種藥理學活性，其在阻滯細胞周期、誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖等方面具有顯著作用。筆者對有關機制研究做一綜述。

【關鍵詞】蘆薈大黃素;腫瘤細胞;綜述

當今世界，傳染性疾病獲得有效控制，較嚴重的非傳染性疾病成為全球人群的主要死因。目前，全球超過一半的癌癥死亡病例發(fā)生在亞洲，中國的癌癥發(fā)病率和死亡率更是不斷上升[1]。面對這個世界性問題，各國學者紛紛針對癌癥的病因、發(fā)病機理、分子機制等展開了相關藥物的篩選、藥理、藥效等研究工作?！侗静菥V目》記載“蘆薈，氣味：苦，寒，無毒。主治：熱風煩悶，胸膈間熱氣，明目鎮(zhèn)心，小兒癲癇驚風，療五疳，殺三蟲及癆病瘡瘺，解巴豆毒?！逼渲?，蘆薈大黃素（aloe-emodin，AE）是蘆薈的一種提取物。由于具有抗腫瘤效果顯著、靶點眾多、抑制途徑廣泛、副作用小等特點，受到多國尤其是我國醫(yī)療科研工作者的青睞。筆者現(xiàn)將近些年有關蘆薈大黃素在腫瘤體外細胞培養(yǎng)實驗中的作用機制作一綜述。

1 抑制新生成纖維細胞

在腫瘤的生長過程中，腫瘤細胞微環(huán)境對于腫瘤的生長發(fā)育尤為重要[2]。其中成纖維細胞為微環(huán)境中重要的成分。癌相關成纖維細胞（CAFs）可促進血管生成，促進腫瘤細胞侵襲和轉移[3]。CAFs的其中來源之一就是由腫瘤組織中的成纖維細胞轉化而來[4]。研究表明AE對體外培養(yǎng)成纖維細胞的功能有明顯調控作用，可通過抑制膠原蛋白的合成，使成纖維細胞G1期受到影響，從而抑制成纖維細胞增殖[5]。

2 誘導細胞凋亡

細胞凋亡是細胞的一種基本生物學現(xiàn)象。它在生物體的進化、內環(huán)境的穩(wěn)定以及多個系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要的作用。AE可將線粒體的內部結構改變，從而使線粒體易破壞，導致細胞凋亡[6]。而對于人口腔癌細胞SCC15，利用流式細胞儀檢測細胞凋亡數(shù)，發(fā)現(xiàn)caspase-9和caspase-3蛋白的表達水平增加[7]。證明AE通過激活caspase-9和caspase-3誘導SCC15細胞凋亡。Chiu研究表明[8]AE促進凋亡誘導因子、核酸內切酶G的釋放。通過FAS/死亡受體與線粒體caspase級聯(lián)誘導人舌鱗癌細胞SCC-4的凋亡。Wu研究發(fā)現(xiàn)此外[9]通過誘導內質網(wǎng)應激依賴性細胞凋亡，AE可以作為治療結腸直腸癌的候選者。

3 抑制細胞增殖

腫瘤細胞具有瘋長的特點，通過調控處于分裂期的細胞數(shù)量達到快速增殖的目的。趙等[10]發(fā)現(xiàn)AE可抑制鼻咽癌CNE2細胞增殖，并降低其活力。在食管癌TE1細胞中[11] 蛋白激酶B（AKT）和細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）被激活。利用WB技術得出結論，AE可通過抑制AKT和ERK來抑制TE1細胞的生長于增殖。絡氨酸酶是形成黑色素的一種關鍵物質，當黑色素量升高時導致黑色素沉淀，易形成黑色素瘤。任[12]等研究發(fā)現(xiàn)，AE對人惡性黑色素瘤細胞 A375具有抑制增殖的作用，但對絡氨酸酶抑制作用有限。

4 阻滯細胞周期

細胞周期分為G1期、S期、G2期和M期。AE可使胃癌細胞阻滯于G2/M期，從而抑制腫瘤細胞的增殖[13]。此外，AE可降低人胃癌 BGC-823 細胞中 β-catenin 和 TCF7L2 的基因表達，從而抑制 Wnt 通路[14]。此外[15]AE的納米粒子（NanoAE） 可影響p53，p21和細胞周期蛋白B 和細胞周期蛋白E的水平，阻滯細胞周期，NanoAE所抑制SCC細胞與活性氧簇（ROS）的表達緊密相關。使用聚乙烯液晶納米粒子來包裹AE，增強其水溶性，加強抗癌作用，起到了較好的結果[16]?？梢姡珹E對于不同的腫瘤細胞的阻滯細胞周期的機理不同。

5 抑制細胞轉移侵襲

腫瘤的轉移是腫瘤發(fā)展進程中最危險的階段。對于乳腺癌細胞MDA，AE可能與黏著斑激酶（FAK）相關參與乳腺癌細胞的生存、凋亡、運動及血管內皮生長因子的分泌，達到抑制腫瘤細胞的外侵襲、運動等轉移相關潛能[17]。在乳腺癌細胞中HER-2的過表達導致癌細胞過度生長分裂和轉移，研究表明[18]AE通過下調YB-1的表達來抑制HER-2的表達，并與其他實驗對照藥物相比具有低毒性。

6 影響細胞骨架

細胞骨架由微絲、微管、中間纖維組成。細胞骨架在腫瘤細胞的轉移、擴散中起到至關重要的作用。利用高內涵成像分析得出AE對增加肌動蛋白 F-actin 的解聚，減少板狀偽足形成具有顯著的效果[19-20]。并經(jīng)過NF-κB細胞信號轉導通路能夠有效的減少微絲形成，進而抑制肺癌細胞A549和肝癌 HepG2 細胞的增殖和遷移。

7 AE介導光動力療法對癌細胞的影響

近年來，AE被作為一種新型光敏劑，可介導光動力療法（PDT）有效殺傷癌細胞。AE-PDT有效降低MG-63人骨癌細胞的生存能力，其降低程度與AE-PDT濃度緊密相關，并通過激活ROS信號通路誘導MG-63人骨肉瘤細胞自噬和凋亡[21]。利用TUNEL測定法，經(jīng)10μmAE處理的PDT組與對照組比較，AE組凋亡的細胞百分比顯著增加，可能通過上調caspase-9和caspase-3途徑誘導細胞凋亡[22]。

8 對腫瘤細胞耐藥性的影響

腫瘤細胞對標準的化療藥物產(chǎn)生耐藥性，許多患者死于耐藥性難治腫瘤。近年來有多種中藥證實具有逆轉腫瘤耐藥性的作用，且不良反應與傳統(tǒng)逆轉劑相比較少。在研究中發(fā)現(xiàn)[23]將AE分別作用于乳腺癌細胞，胚胎腎細胞，結腸癌細胞，腦腫瘤細胞并檢測其IC50值。發(fā)現(xiàn)AE對腫瘤細胞耐藥性具有一定作用。AEGs（蘆薈大黃素糖苷類化合物）[24]經(jīng)共聚焦顯微鏡顯示對耐蒽醌類腫瘤細胞具有逆轉作用，對于不同劑量的幾種腫瘤細胞毒性也有明顯改善。AEGs的開發(fā)將會對臨床治療改善腫瘤耐藥性提供更多的選擇。

9 其他

曾[35]等研究發(fā)現(xiàn)AE具有放射增敏作用，且AE與放射線聯(lián)合可顯著抑制Hela細胞增殖，其機制可能與p53、p21有關。AE通過與mTORC2結合，抑制AKT磷酸化，降低其活性，有效抑制PC3腫瘤裸鼠體內非錨定蛋白的生長和前列腺癌細胞的生長[25]。

綜上所述，AE作為中藥蘆薈的提取物，可通過多種途徑抑制腫瘤細胞。到目前為止，其越來越多的抗腫瘤機制被闡明。但研究者大多側重于對細胞周期、誘導細胞凋亡的研究。AE對于抑制腫瘤細胞血管生成可能有一定作用[26]，但還尚不明確。對于惡性腫瘤的成因，中醫(yī)指出是“正氣內虛，毒淤并存”。虛、毒、淤三者相互交織影響所致。而AE則具有多靶點抗腫瘤的效果，正符合目前的臨床應用前景。并且與多種化療藥物相比，其低毒性，可將給患者帶來較少的痛苦。傳統(tǒng)中藥在抗癌方面，正在展現(xiàn)出越來越多的作用。進一步的研究AE的藥理作用，將有助于AE在臨床中的廣泛應用。

（通訊作者：趙偉）

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作者簡介

張博文（1999-），男，天津市人。大學本科在讀。研究方向為中藥藥理。

趙偉（1977-），男，天津市人。副教授，碩士。研究方向為神經(jīng)再生、針灸推拿。