血流感染流行病學(xué)研究進(jìn)展

周夢蘭 ， 楊啟文 ， 于淑穎 ， 徐英春

作者單位：1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科，侵襲性真菌病機(jī)制研究與精準(zhǔn)診斷重點實驗室，北京 100730；

2. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院。

血流感染（bloodstream infection，BSI）是指病原微生物進(jìn)入血流引起的播散感染，是危及人類生命的全身性感染疾病，主要病原微生物包括細(xì)菌、真菌及病毒等，可導(dǎo)致菌血癥、敗血癥和膿毒癥，嚴(yán)重者可引起休克、播散性血管內(nèi)凝血（DIC）、多臟器功能衰竭乃至死亡。近年來，隨著侵襲性操作的不斷增加及廣譜抗菌藥物、皮質(zhì)激素等藥物的不合理應(yīng)用，BSI的發(fā)病率及病死率逐年上升，造成了患者住院時間的延長和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的增加。本文對BSI的發(fā)病率、病死率、危險因素及常見病原體作一綜述。

1 發(fā)病率和病死率

美國一項六年回顧性隊列研究顯示，住院患者菌血癥發(fā)生率5.9%，所致死亡率15.6%[1]。英國敗血癥約造成每年100 000人住院，并導(dǎo)致37 000人死亡[2]。一項墨西哥研究顯示，兒童中革蘭陽性菌和革蘭陰性菌引起的BSI死亡率分別為19.2%和45.2%[3]?；诓煌巳旱腂SI研究顯示，丹麥、芬蘭、加拿大、加拿大維多利亞BSI年發(fā)生率分別為153/100 000、159/100 000、81.6/100 000、101.2/100 000[4-7]。

在我國，全國醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)（CNISS）和全國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）負(fù)責(zé)對BSI的發(fā)病率和病原菌進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，并擇期公示有關(guān)結(jié)果。但是，目前為止，在BSI病死率和長期趨勢方面系統(tǒng)性、代表性的數(shù)據(jù)較為匱乏。一項綜合了72篇文獻(xiàn)的薈萃分析研究結(jié)果顯示，加權(quán)合并的BSI總病死率為28.7%（95%CI：27.2%～30.3%），醫(yī)院獲得性BSI的病死率為26.8%（95%CI： 22.4%～32.0%），顯著高于社區(qū)獲得性BSI的6.9%（95%CI：4.5%～10.7%），但納入的各個研究之間異質(zhì)性較大[8]。對不同類型患者進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，普通住院患者BSI的病死率為20.7%（95%CI：17.8%～24.0%），燒傷、血液病和/或惡性腫瘤以及重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者BSI病死率更高，而在新生兒病房、肝病及糖尿病患者中則相對較低[8]。

2 危險因素

引起B(yǎng)SI的因素是復(fù)雜多樣的，包括年齡、性別、免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、所患疾病嚴(yán)重程度、住院時間等。

2.1 宿主因素

年齡作為主要因素之一，隨著年齡的增長，所患慢性疾病如腫瘤、終末期腎臟疾病及使用醫(yī)療器械的機(jī)會也隨之增加。美國一項大型研究顯示，因菌血癥住院的風(fēng)險隨著年齡的增長而顯著增高，年齡＞85歲的患者因菌血癥住院風(fēng)險4倍高于65～74歲患者[9]。Jalan 等[10]的研究顯示老年人因BSI導(dǎo)致的死亡率也較高，主要是由于他們?nèi)狈Φ湫偷木Y表現(xiàn)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、白細(xì)胞增加等。與之相伴，常常表現(xiàn)為不發(fā)熱型菌血癥、器官功能衰竭、精神紊亂、呼吸困難及感染性休克。鄧醫(yī)宇等[11]的研究表明，基礎(chǔ)疾病因素如糖尿病、慢性腎功能不全、抗生素暴露為ICU患者BSI的獨立危險因素。糖尿病患者機(jī)體長期處于高血糖環(huán)境中，三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂，全身營養(yǎng)不良，吞噬細(xì)胞趨化、吞噬及殺菌作用受損，加之糖尿病所導(dǎo)致的各種慢性并發(fā)癥，使機(jī)體抵抗力明顯下降，最終容易導(dǎo)致各種感染而繼發(fā)BSI，高血糖狀態(tài)也不利于機(jī)體膿毒癥的糾正與控制[12]。慢性腎功能不全尤其進(jìn)行透析患者，其體液免疫和細(xì)胞免疫、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能均明顯下降，營養(yǎng)攝入減少，丟失增加，另外透析過程會增加感染風(fēng)險，使患者易發(fā)生BSI[13]。過多抗生素暴露尤其不恰當(dāng)使用抗生素會導(dǎo)致患者體內(nèi)菌群失調(diào)，容易導(dǎo)致細(xì)菌移位并發(fā)BSI[10]。

2.2 宿主外因素

影響B(tài)SI的宿主外因素包括患者所住的病區(qū)、BSI前所進(jìn)行的侵襲性治療（手術(shù)、血液透析、動脈穿刺、插導(dǎo)尿管、中央靜脈穿刺、氣管內(nèi)插管等）、放化療等。

朱齊兵等[14]的研究表明，白血病患者化療后BSI發(fā)生率增加，約為12.7%～30.0%，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間＞7 d是白血病患者化療后發(fā)生BSI的獨立危險因素（P＜0.05）。多項研究表明，入住ICU是BSI相關(guān)死亡的一個獨立危險因素[11，15]。ICU的患者往往病情危重，且免疫力低下，患者接受生物制劑、血液制品以及侵襲性操作如中心靜脈插管、氣管內(nèi)插管等操作的機(jī)會增加，因此，患者更易患BSI乃至死亡。

中心靜脈導(dǎo)管的使用是臨床患者醫(yī)療護(hù)理中的常見措施，但與此同時也是引起導(dǎo)管相關(guān)BSI（CRBSI）的直接原因。病原菌可以黏附在導(dǎo)管表面，形成生物膜，并通過管腔內(nèi)/外途徑進(jìn)入血液，此類病原菌的藥物敏感性較正常下降（1/100～1/1 000倍）[16-17]。不同置管部位發(fā)生CRBSI的危險性有所差異，由低到高依次為鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈、股靜脈[18]，且導(dǎo)管留置時間越長，感染危險性越大，這是因為插管部位皮膚定植菌可經(jīng)由皮下隧道移植到導(dǎo)管尖端從而引發(fā)感染，留置導(dǎo)管時間較長的患者，會因接頭多次使用，使得細(xì)菌容易在接頭處侵入導(dǎo)管的內(nèi)表面并定植，從而引發(fā)感染[19]。研究顯示美國醫(yī)院感染有10%～20%與血管導(dǎo)管裝置有關(guān)，每年約有150 萬患者接受血管導(dǎo)管的裝置，并有20萬～40 萬例發(fā)生醫(yī)院BSI[20]。國內(nèi)研究顯示ICU的CRBSI發(fā)生率高達(dá)10.34%，并且隨著置管穿刺次數(shù)的增加，BSI的發(fā)生率也增高，穿刺次數(shù)≥6次的患者BSI的發(fā)生率為55%[21]。

3 常見病原體

BSI的病原菌眾多，主要包括細(xì)菌、真菌及病毒。隨著時空的變遷，BSI的病原譜也在發(fā)生變化，因地區(qū)、年齡、基礎(chǔ)疾病等的不同，BSI的病原菌分布情況也不同。近30年來，全球BSI的病原菌逐漸由革蘭陰性桿菌為主轉(zhuǎn)為革蘭陽性球菌為主，如凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等，此外，隨著抗感染藥物、各種人工裝置、靜脈導(dǎo)管等的使用增加，耐藥菌也不斷增 加。

3.1 革蘭陽性菌

3.1.1 金黃色葡萄球菌 金黃色葡萄球菌是發(fā)達(dá)國家革蘭陽性菌菌血癥最常見的病因，年發(fā)病率約（10～30）/100 000[22]。在過去20年間，盡管葡萄球菌菌血癥的發(fā)生率沒有明顯變化，但耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比例有所改變。在加拿大、美國、英國，1998－2005年，MRSA菌血癥發(fā)生率均呈上升趨勢[23-26]，在北美及英國地區(qū)甚至出現(xiàn)MRSA菌血癥克隆傳播[25，27]；而在2005年之后，隨著感控措施的不斷完善，這些地區(qū)的MRSA菌血癥發(fā)生率顯著下降，在英國尤為明顯，2004－2011年下降一半[28-30]。國內(nèi)Mohnarin網(wǎng)最新監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，2011－2012年MRSA BSI檢出率為54.5%，較2009、2010年明顯升高[31]。其他單中心研究顯示2011－2016年、2012－2014年、2013－2015年MRSA BSI分別為17.61%、39.4%、34.3%不等[32-34]。毛鐳篥等[35]對全國17省市34所醫(yī)院共149株BSI相關(guān)的金黃色葡萄球菌分析發(fā)現(xiàn)，MRSA有71株，占臨床分離株的47.7%。

3.1.2 凝固酶陰性葡萄球菌 凝固酶陰性葡萄球菌是醫(yī)院獲得性BSI最常見的原因，大約占所有醫(yī)療相關(guān)菌血癥的1/3，在癌癥、粒細(xì)胞缺乏及導(dǎo)管置入和/或假體置入患者中分離率最高[36]。美國數(shù)據(jù)顯示耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）可達(dá)70%，我國Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示MRCNS檢出率為80.5%[31]，其他單中心研究顯示2012－2014年、2013－2015年MRCNS BSI分別為83.5%、76.9%[33-34]。

3.1.3 肺炎鏈球菌 肺炎鏈球菌是引起社區(qū)獲得性菌血癥第三大常見病原菌，西方國家年發(fā)生率約為（10～30）/100 000[37]。在美國，青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）檢出率＜2%[38]，遠(yuǎn)低于歐洲國家，如土耳其（54%）、西班牙、克羅地亞、塞浦路斯、羅馬尼亞（25%～50%）、保加利亞（10%～25%）、法國、英國、挪威、比利時、澳大利亞（＜10%）[39-40]。我國Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示BSI中肺炎鏈球菌比率較低，約為1.5%左右，PRSP約占5.9%[31]。

3.1.4 腸球菌 腸球菌是人體正常的定植菌，主要包括糞腸球菌和屎腸球菌。近年來，腸球菌屬所致的BSI有增加的趨勢。美國資料顯示，腸球菌屬是CRBSI除凝固酶陰性葡萄球菌外的次常見病原菌，其中糞腸球菌對氨芐西林的耐藥率較低（1%～25%），而屎腸球菌耐藥率則高達(dá)90%[40-41]。萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）在西方國家檢出率較低（＜5%）。我國Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示腸球菌分離率約為10%，未發(fā)現(xiàn)對利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧和替加環(huán)素耐藥的腸球菌[31]。

3.2 革蘭陰性菌

3.2.1 大腸埃希菌 大腸埃希菌是社區(qū)及醫(yī)院獲得性菌血癥最常見的病原菌之一，包括癌癥及粒細(xì)胞缺乏患者[36，42-43]。產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）菌株檢出率在歐洲不同國家占71.5%～100%[39]，美國ESBL株分離率約為8.1%～13.7%[44-45]，遠(yuǎn)低于印度（＞80%）、中國（＞60%），但這些菌株大多來源于腹腔感染繼發(fā)BSI[46-47]。隨著抗菌藥物的廣泛使用，碳青霉烯類耐藥的菌株也在各國相繼檢出，保加利亞為2.6%、土耳其4.0%、中國1.0%[39-40]。國內(nèi)Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示大腸埃希菌分離率最高，為23.0%[31]。四川省耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示大腸埃希菌分離率最高，占34.5%，亞胺培南耐藥率為0.9%[48]。

3.2.2 肺炎克雷伯菌 肺炎克雷伯菌是引起B(yǎng)SI僅次于大腸埃希菌的革蘭陰性桿菌，我國Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示其分離率為11.3%[31]。研究顯示歐洲國家ESBL株檢出率在65%～100%[49]，美國約為28.8%[50]，中國和泰國各為33.7%和40.7%[51]。近年來，產(chǎn)碳青霉烯酶的耐藥肺炎克雷伯菌逐漸成為臨床治療的主要挑戰(zhàn)。3種最常見的酶型分別為KPC型酶、NDM型酶及OXA-48型酶。KPC型酶菌株主要分布在拉丁美洲國家、中國、希臘及意大利[52-55]；NDM型酶菌株主要分布在印度、中東地區(qū)[56]；OXA-48型酶則主要在土耳其、北非流行[52]。四川省耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示肺炎克雷伯菌分離率為10.7%，僅次于大腸埃希菌，對亞胺培南耐藥率為2.4%[48]。

3.2.3 不發(fā)酵糖革蘭陰性菌 近年來，不發(fā)酵糖革蘭陰性菌所致BSI的比例日趨升高。其中，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌已成為引起B(yǎng)SI的重要病原菌。加拿大資料顯示，2000－2006年銅綠假單胞菌BSI年發(fā)病率為3.6/100 000[57]。國內(nèi)Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌分離率分別為7.2%和6.5%[31]。郭霞等[58]研究顯示，2013－2015 年云南省三級醫(yī)院血液標(biāo)本中銅綠假單胞菌的分離數(shù)量逐年增多，對包括一線抗菌藥物哌拉西林-他唑巴坦在內(nèi)的多數(shù)常用抗菌藥物的耐藥率逐年上升，對碳青霉烯類藥物亞胺培南、美羅培南耐藥率分別達(dá)28.3%、28.9%。蘇冬梅等[59]對2013－2016年醫(yī)院獲得銅綠假單胞菌BSI患者的臨床特點進(jìn)行分析顯示，銅綠假單胞菌BSI病死率高達(dá)44.8%（30/67），多重耐藥的銅綠假單胞菌病死率則高達(dá) 66.7%。任麗娟[60]對鮑曼不動桿菌BSI的臨床分布及耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌BSI多繼發(fā)于有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者，其對多種抗生素的耐藥率較高，對亞胺培南和美羅培南耐藥率高達(dá)73.8%和75.4%，但對米諾環(huán)素、頭孢哌酮-舒巴坦和多黏菌素B仍保留較高敏感 性。

3.3 真菌

真菌所致的BSI近年來呈現(xiàn)增長趨勢，多發(fā)生在大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制藥物和廣譜抗菌藥物的患者，且多數(shù)合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。在所檢測到的真菌中，白念珠菌的比例逐漸下降，而非白念珠菌有增多的趨勢，后者主要包括熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌。在美國和英國，白念珠菌仍然是念珠菌血癥的主要病原菌，占所有病例的40%～50%，光滑念珠菌僅次于白念珠菌[61-62]。中國大型多中心醫(yī)院侵襲性真菌監(jiān)測網(wǎng)（CHIF-NET）數(shù)據(jù)顯示，2009年8月－2014年7月共收集了8 829株侵襲性念珠菌，其中BSI來源占43.7%，非白念珠菌所占比例顯著高于其他感染類型來源，近平滑念珠菌復(fù)合體最常見，其次為熱帶念珠菌、光滑念珠菌、季也蒙念珠菌[63]。五年間白念珠菌和近平滑念珠菌復(fù)合體對氟康唑和伏立康唑保持敏感（耐藥率＜6%），光滑念珠菌對氟康唑耐藥率（12.2%～24.0%）明顯上升，熱帶念珠菌對氟康唑（5.7%～24.0%）和伏立康唑（5.7%～21.4%）耐藥率明顯上升[63]。

綜上所述，BSI近年來的高發(fā)病率及死亡率受到越來越多的關(guān)注，對于BSI的流行病學(xué)調(diào)查及病原菌分布的研究有利于了解及掌握其流行特征，為臨床診斷提供幫助，有利于改善患者預(yù)后、減少醫(yī)療資源的浪費。