慢性腎臟病患者心血管鈣化的影響因素分析

師紅紅 張凌 王利華*

1.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院腎內科 山西省腎臟病研究所，山西 太原 030001 2.中日友好醫(yī)院腎內科，北京 100029

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患病率逐年增高，據(jù)2013年全球性疾病數(shù)據(jù)顯示，全球成人CKD患病率為5%～10%，已成為公共健康資源的沉重負擔[1]。心血管鈣化通常應用影像學方法評估，也是CKD患者常見的并發(fā)癥，可作為CKD患者心血管死亡及全因死亡的重要預測因素，一項包含110例維持性血液透析患者有關動脈鈣化、動脈僵硬度與終末期腎臟病的心血管風險的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)頸動脈血管鈣化評分每增加1分，心血管死亡風險增加2.6倍，全因死亡風險增加1.9倍[2]。但心血管鈣化目前尚缺乏有效的治療措施，一旦發(fā)生很難逆轉，即使進行腎移植術也不能阻止血管鈣化的進展，只能著重于預防和控制心血管鈣化的高危因素。甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy，PTX)作為藥物治療無效的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism，SHPT)的有效治療手段，可快速制止殘疾、疼痛，增加肌力，提高生活質量，同時有助于改善營養(yǎng)不良、失眠、不安腿、抑郁，使貧血更好得以糾正，但術后鈣磷代謝紊亂的改變是否也同時緩解心血管鈣化？目前尚無明確定論，有研究表明，PTX可減輕CKD患者心血管鈣化，亦有研究得出相反的結論[3-4]。

1 CKD患者心血管鈣化的原因

以往認為CKD患者血管鈣化是鈣鹽被動沉積的過程，但近年來大量研究表明，血管鈣化是類似骨骼發(fā)育的主動、可調控的生物學過程[6]。血管鈣化可以發(fā)生于血管的內膜和中膜，而以中膜鈣化為主，其中心環(huán)節(jié)是血管壁細胞如血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)或血管壁內血源性骨髓來源的細胞在鈣化誘導因素與鈣化抑制因素的共同作用下向成骨細胞分化[7]。鈣化促進因素除傳統(tǒng)的心血管鈣化因素如高齡、高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、男性外，還包括CKD特有因素如礦物質骨代謝紊亂、含鈣磷結合劑及活性維生素D的不合理使用、低轉運性骨病、透析齡、微炎癥狀態(tài)、氧化應激等，其中礦物質代謝紊亂是參與心血管鈣化的重要因素[8]。研究顯示，CKD患者體內血管鈣化促進因素水平升高的同時，常伴隨血管鈣化抑制因素[胎球蛋白A(Fetuin A)、基質Gla蛋白(Matrix Gla Protein，MGP)和骨保護素(osteoprotecte gerin，OPG)等]表達下降，這些鈣化抑制因素不僅能抑制鈣磷沉積還能抑制VSMC表型轉化[7-8]。Wang等[9]對238例CKD患者隨訪48個月的研究發(fā)現(xiàn)，其Fetuin A水平低于正常人，低Fetuin A與炎癥和動脈粥樣硬化/鈣化相關。MGP是軟骨內骨形成和血管鈣化的重要調節(jié)因子，目前認為局部MGP表達上調是限制血管鈣化的中心機制，其是維生素K依賴蛋白，故維生素K缺乏時，能抑制MGP活性使血管鈣化加重。有研究顯示，維持性血液透析患者血清MGP低于正常人群，且MGP水平與血清磷及主動脈增強指數(shù)呈負相關[10]。OPG是腫瘤壞死因子受體超家族成員，不但能抑制VSMC表型轉化，還能夠抑制動脈組織堿性磷酸酶活性，抑制血管鈣化進展[11]。Morony等[12]研究發(fā)現(xiàn)，OPG作為血管保護因子，能夠防止維生素D3誘導的大鼠動脈中膜鈣化。隨著CKD的進展，營養(yǎng)狀況、鈣磷紊亂、炎癥狀態(tài)等情況加重，這些鈣化抑制蛋白消耗增多，表達不斷下降，造成血管鈣化促進因素與血管鈣化抑制因素失衡，進而引起血管鈣化。

一項回顧性分析177例維持性血液透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，有58.2%(103例)患者存在腹主動脈鈣化，動脈鈣化組患者心血管事件的發(fā)生率顯著高于非鈣化組(33.3%vs 9.4%，P=0.001)，且年齡、高脂血癥、高血壓、透析齡、高血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、高C反應蛋白、活性維生素 D 和碳酸鈣用藥史是腹主動脈鈣化的危險因素，其中高PTH是透析患者腹主動脈鈣化的獨立危險因素[13]。有研究證實，對終末期腎臟病患者，存在冠狀動脈鈣化的患者攝入的鈣明顯高于無冠狀動脈鈣化的患者，其血清鈣水平也較高，鈣攝入過多可增加心血管鈣化風險，高鈣負荷與終末期腎臟病患者轉移性鈣化和死亡率增加相關[14]。血磷過高也增加心血管鈣化風險，一項納入439例無心血管疾病的CKD患者的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，血磷每升高1 mg/dL，冠狀動脈鈣化增加21%，腹主動脈鈣化增加33%，主動脈瓣鈣化增加25%，二尖瓣鈣化增加62%[15]。Noordzij等[16]隨訪384例透析患者發(fā)現(xiàn)，基線PTH>300pg/mL的患者血管鈣化指數(shù)上升明顯，兩者有相關性。除高PTH是心血管鈣化的危險因素外，低PTH亦與心血管鈣化密切相關，應避免PTH過低，低PTH對低轉運性骨病有一定的預測價值，對94例血液透析患者隨訪46.9月發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低PTH(PTH<150 pg/mL)患者腹主動脈鈣化的風險明顯增加，低PTH是血液透析患者腹主動脈鈣化的獨立危險因素[17]。低轉運性骨病時，由于骨吸收和骨形成均不活躍，骨吸收進一步受抑制使鈣及磷酸鹽過剩，血管鈣化加重。

除血管鈣化外，骨質疏松亦是CKD的常見并發(fā)癥，其以骨量低下和骨微結構破壞為特征，可導致患者出現(xiàn)骨骼或關節(jié)疼痛，骨折風險增加，病死率和死亡率的增加。既往認為心血管鈣化與骨質疏松是兩個獨立的病理過程，近年來多項研究顯示，兩者密切相關，低骨密度與血管鈣化之間呈負相關，是血管鈣化進展預測因子，血管鈣化促進骨質疏松的發(fā)生、發(fā)展，骨質疏松亦可影響血管鈣化[18，19]。Chen等[20]對231名終末期腎臟病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，在校正性別、年齡、糖尿病、心血管疾病、炎癥等混雜因素后，低骨密度與高冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcium scores，CACs)密切相關，且與全因死亡率密切相關，嚴重影響終末期患者的預后。有學者通過比較骨質疏松治療(包括使用雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素受體調節(jié)劑)前后，鈣化性主動脈瓣狹窄的超聲心動圖的變化，發(fā)現(xiàn)治療骨質疏松癥可明顯延緩鈣化性主動脈瓣狹窄的進展，提示骨代謝紊亂與血管鈣化相關[21]。因此對于CKD患者應密切監(jiān)測骨密度的變化，及早發(fā)現(xiàn)骨質疏松，及時干預，如改變生活方式(均衡膳食、適當?shù)膽敉忮憻捈霸黾尤照樟?、戒煙、戒酒?，合理使用活性維生素D及其類似物、雙膦酸鹽、雌激素類似物、雌激素受體調節(jié)劑等，這可能對延緩患者心血鈣化進展，改善預后有一定作用。

2 心血管鈣化評估方法

臨床上可采用一些無創(chuàng)的檢查方法如X線、CT、超聲心動圖、血管超聲、脈搏波速度等對CKD患者進行心血管鈣化評估。X線片是一種簡單、有效評價血管鈣化的方法，其可檢測多部位血管，胸片評價主動脈弓鈣化，側位腹平片評價腹主動脈鈣化，骨盆片評價髂、股動脈鈣化，雙手正位片評價橈動脈及指間動脈鈣化。其中以側位腹平片最常用，采用Kauppila半定量積分法對第1腰椎至第4腰椎分別對應的腹主動脈前壁、后壁鈣化情況進行評分，根據(jù)相應椎體對應的腹主動脈前、后壁鈣化斑塊的長度，分別給予0～3分(0分：無鈣化；1分：少量鈣化，鈣化范圍小于1/3的動脈壁長度；2分：中等鈣化，鈣化范圍累及1/3～2/3動脈壁；3分：重度鈣化，鈣化范圍大于2/3的動脈壁長度)，每個病人的腹主動脈鈣化評分總分為0～24分不等[22]。CT包括多層螺旋CT和電子束CT，是檢測心血管鈣化最敏感的方法，因電子束CT價格昂貴，臨床上目前多采用多層螺旋CT檢測冠狀動脈、胸主動脈、腹主動脈的鈣化，其中以檢測冠狀動脈常見，常用的是Agatston鈣化評分，即根據(jù)鈣化病變的數(shù)目、面積和峰值經計算機計算得出，一般冠狀動脈CT值>130亨斯菲爾德單位(HU)作為鈣化標準[23]。但CT檢測價格昂貴、普及性不高、冠狀動脈CT檢測需要患者心率合適，還需要相應的積分評價軟件和有經驗的醫(yī)生進行評價，推廣起來有一定困難。超聲心動可檢測心臟瓣膜鈣化，瓣膜鈣化在透析患者中的發(fā)生率是一般人群的4～5倍，約45%的患者存在瓣膜鈣化，瓣膜鈣化定義為主動脈瓣、二尖瓣瓣膜或瓣環(huán)出現(xiàn)1個或多個>1 mm的強回聲[24]。血管超聲主要用于淺表動脈如頸動脈粥樣硬化病變及鈣化的檢測，該方法普及率高，費用低，且無放射，可定性和半定量評價血管鈣化，與X線片相比，能更好的區(qū)分動脈內膜鈣化和動脈中層鈣化，但檢測的準確性受檢測人員等因素影響，其敏感性和特異性還有待明確[25]。脈搏波速度是一種簡單、準確、可重復測定動脈僵硬度的方法，血管鈣化可導致脈搏波速度升高，因此脈搏波速度可間接的評價血管鈣化。2017年腎臟病改善全球預后在CKD礦物質及骨代謝紊亂指南更新中指出CKD 3a-5D期患者，建議使用側位腹平片檢測是否存在血管鈣化，并使用超聲心動圖檢測是否存在心臟瓣膜鈣化，二者可合理地替代以CT為基礎的影像學檢查[26]。

3 藥物和PTX對CKD患者心血管鈣化的影響

3.1 鈣磷代謝治療藥物對CKD患者心血管鈣化的影響

由于高鈣、高磷、高PTH與CKD患者心血管鈣化密切相關，因此及早發(fā)現(xiàn)SHPT，及時使用磷結合劑、活性維生素D及其類似物、西那卡塞等藥物控制高鈣、高磷、高PTH對預防心血管鈣化至關重要。磷結合劑包括含鈣磷結合劑和非含鈣的磷結合劑，含鈣磷結合劑的過度使用是導致血管鈣化的因素之一，一項Meta分析研究顯示與含鈣的磷結合劑相比，非含鈣的磷結合劑可減輕SHPT患者心血管鈣化的進展，并可能因此降低其全因死亡率[27]。使用含鈣的磷結合劑時，較多的鈣被腸道吸收，可能沉積于軟組織和心血管，該效應在血磷增高時更明顯，因此，在患者經濟條件允許的情況下應盡可能選擇非含鈣的磷結合劑?；钚跃S生素D及其類似物是目前最常用的治療SHPT的藥物，有研究顯示CKD患者體內活性維生素D水平降低非常普遍，且活性維生素D缺乏與心血管鈣化密切相關，補充活性維生素D對血管鈣化的防治可能有利，可減輕血管鈣化的進展，但活性維生素D的不合理使用有引起血鈣、血磷升高的風險，進而引起血管鈣化，因此應避免長期過大劑量給予活性維生素D及其類似物，避免引起高鈣、高磷及體內活性維生素D水平過高[28]。含鈣的磷結合劑一般不應與活性維生素D同時服用，因為這種聯(lián)合用藥治療可能使心血管鈣化的危險更高。擬鈣劑可模擬鈣離子與甲狀旁腺細胞膜上的鈣敏感受體結合，激活下游信號通路，抑制PTH的合成與分泌，其在降低血清PTH的同時不升高血鈣、血磷，ADVANCE研究顯示小劑量骨化三醇聯(lián)合西那卡塞與單獨使用骨化三醇相比，可延緩冠狀動脈、主動脈、主動脈瓣、二尖瓣鈣化進展[29]。對于SHPT患者當上述藥物治療無效或在治療過程中出現(xiàn)不能控制的礦物質代謝異常，則要考慮行PTX。

3.2 PTX對CKD患者心血管鈣化的影響

PTX對CKD患者心血管鈣化的影響目前尚無明確定論，部分研究證實PTX可減緩CKD患者心血管鈣化進展。早在2005年Bleyer等[30]就進行了相關方面的研究，共包含10例行PTX與10例行藥物治療的終末期腎臟病患者，手術組與對照組平均隨訪時間為(1.66±0.58年vs. 2.14±0.35年)，隨訪期間CACs平均變化是-93.3±469/年vs.+479±630/年(P=0.03)，說明PTX有益于預防或逆轉心血管鈣化的發(fā)展。Daniel等[31]回顧性分析了19例行PTX的透析患者，平均隨訪5.1(2.1～11.4)年后發(fā)現(xiàn)，CACs穩(wěn)定的患者與CACs增加的患者相比平均術后PTH分別是251 pg/mL vs 516 pg/mL(P=0.02)，術后PTH>400pg/mL的患者與術后PTH穩(wěn)定的患者相比，CACs分別增加了804 ± 1 082 vs 16 ± 84(P=0.01)，說明PTX后穩(wěn)定的PTH水平與透析患者CACs的穩(wěn)定相關，這有助于改善PTX患者的生存率。有學者將合并SHPT的維持性血液透析患者分為PTX組與常規(guī)治療組(骨化三醇沖擊治療)，PTX組與常規(guī)治療組相比，1年后血清鈣、磷、鈣磷乘積、PTH、CACs均明顯下降(P<0.01)，且心血管事件發(fā)生率下降，常規(guī)治療組1年后雖然PTH也明顯下降，但CACs進展性升高，差異有統(tǒng)計學意義，Logistic回歸分析顯示血磷、CACs是血液透析患者心血管事件發(fā)生的重要危險因素，表明PTX能糾正血透患者鈣、磷代謝紊亂，改善冠狀動脈鈣化情況而降低心血管事件發(fā)生率，而骨化三醇則可能加重了已發(fā)生的心血管鈣化[32]。有學者進行了動物實驗，將行近乎全切的腎臟切除術(subtotal nephrectomy，SNX)的大鼠分為假手術組，尿毒癥組，尿毒癥+骨化三醇組，尿毒癥+骨化三醇+西那卡塞組，尿毒癥+骨化三醇+PTX組，于SNX后2周開始給予治療，共干預14周，期間監(jiān)測PTH、鈣、磷水平，并對胸主動脈到髂支的5個節(jié)段的血管(每段約0.3 cm)進行染色和量化，發(fā)現(xiàn)假手術組、尿毒癥對照組PTH明顯升高，而其余各組PTH明顯降低，除假手術組及尿毒癥對照組外，其余各組之間鈣、磷水平無明顯差異，假手術組、尿毒癥對照組均未發(fā)生血管鈣化，尿毒癥+骨化三醇組血管鈣化較重，尿毒癥+西那卡塞組和尿毒癥+PTX組動脈鈣化減少了50%，說明無論是西那卡塞還是PTX均可適當抑制PTH水平可使骨化三醇誘導的血管鈣化、動脈重構和心肌纖維化降低[33]。其他一些研究亦得出了相似的結論[34，35]。有文獻報道PTX對尿毒癥患者的鈣化防御亦有一定的療效[36]。

而部分研究則得出了與以上研究相反的結論，證實PTX并不能如預期那樣延緩CKD患者心血管鈣化。Hernandes等[37]研究發(fā)現(xiàn)PTX后的不同階段冠狀動脈鈣化程度有一定的規(guī)律，即術后6個月內的骨饑餓期即使在使用高劑量鈣劑和骨化三醇的情況下冠狀動脈鈣化亦未進展，而在隨后的6個月冠狀動脈鈣化加速，本研究共包括19例患者，5例(26%)沒有血管鈣化，直到研究結束時仍無變化，14例有冠狀動脈鈣化患者的CACs(Agatston積分法)，單位為AU(Agatston Units))從第6月的552(65～1308)AU增加至第12月的772(90～1397)AU(P=0.02)，骨活檢發(fā)現(xiàn)在血管鈣化進展的患者中有14%骨轉運速度正常，14%及72%的患者發(fā)生了低轉運性骨病及極低轉運性骨病，極低轉運性骨病組與正常骨轉運狀態(tài)組+低轉運性骨病組相比，CACs顯著升高[197(53～396)AU vs 469(14～128)AU，P=0.04]，其認為由高轉運性骨病轉變?yōu)榈娃D運骨病會加速血管鈣化進程，且血管鈣化進展與低轉運性骨病的程度相關，這有助于理解維持性透析患者礦物質代謝紊亂及心血管疾病的關系。低鈣血癥是PTX后常見的并發(fā)癥，術后常需補充元素鈣，有研究表明，PTX后血管鈣化加重與元素鈣的補充相關，一項納入47例行PTX患者的研究發(fā)現(xiàn)，術后有33例發(fā)生低鈣血癥(以校正鈣水平<8.5 mg/dL為標準)并接受了鈣替代治療(每日元素鈣的補充量為3.2(2.4～4.0)g)， 術后1年內有20例(42%)患者的主動脈鈣化進展，且低鈣血癥組的患者與非低鈣血癥組的患者相比心臟瓣膜鈣化的發(fā)生率更高(78% vs 45%，P<0.01)，多重回歸分析顯示，術前高鈣、高PTH與術后低鈣血癥密切相關(r2分別為0.50，0.24，P<0.05)，高齡、高C反應蛋白，和元素鈣的補充量與高風險瓣膜鈣化相關[OR分別為1.82(1.02～3.26)，2.85(1.08～7.49)，1.73(1.01～2.98)，P均<0.05]，證實術前高鈣、高PTH是術后低鈣血癥強有力的預測因子，PTX后補充元素鈣會加重血管鈣化，鈣替代治療對于PTX后的透析患者是不安全的[38]。因此術前嚴格控制礦物質代謝紊亂可能會改善患者預后，對術后發(fā)生低鈣血癥的患者應密切隨訪，及時調整鈣替代治療方案，避免術后高鈣、高磷的出現(xiàn)。有學者回顧性分析了37例維持性血液透析患者，其中9例因難治性SHPT行PTX，另外28例未行手術治療，基線時2組患者年齡、性別、透析齡以及基線血鈣、血磷、CACs等比較差異均無統(tǒng)計學意義，手術組和非手術組患者隨訪時間分別是(3.3±0.7)年和(3.7±0.3)年，隨訪期間2組患者CACs進展速度分別為(128.9±169.9)分/年和(137.5±143.3)分/年，差異無統(tǒng)計學意義 (P=0.822)，說明PTX并不能改善冠狀動脈鈣化進展情況，多因素回歸分析結果顯示冠狀動脈鈣化進展與糖尿病(相關系數(shù)183，P=0.002)和基線CACs水平(相關系數(shù)0.2，P=0.001)有關[39]。因此對于基線血管鈣化積分較高或有糖尿病的患者，應密切隨訪，注意血管鈣化的進展并警惕心血管事件的發(fā)生。

中日友好醫(yī)院是治療難治性SHPT國內最大的PTX中心，目前已行1000余例PTX，發(fā)現(xiàn)PTX對骨病有效治療的同時，部分患者術后心血管鈣化無明顯變化或減輕，而亦有部分患者術后發(fā)生了心血管鈣化加重的現(xiàn)象。結合以上研究分析PTX后心血管鈣化的改變可能與以下方面因素有關，如術后PTH水平，有研究發(fā)現(xiàn)PTX后患者的全因死亡風險與PTH水平密切相關，PTH水平與患者的死亡風險呈U形曲線，PTH<20pg/mL或>600pg/mL時死亡風險明顯增高，PTH水平為21～150pg/mL時死亡率最低[40]，而心血管鈣化又是CKD患者全因死亡的重要預測因子，因此PTX后維持PTH水平在合適的范圍對預防心血管鈣化的進展十分重要，但目前對PTX后PTH的合理范圍尚無定論，仍需進行大量臨床研究來探討；術后是否發(fā)生低轉運性骨??；術后發(fā)生低鈣血癥需行鈣替代治療的時間和劑量；患者是否有引起心血管鈣化的傳統(tǒng)危險因素(高齡、高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、男性等)；術前血管鈣化的程度等，這提示我們?yōu)榱吮苊釶TX后心血管鈣化進展，可以從以上幾方面做努力，如手術技術的提高盡量保持PTH在理想范圍，及時發(fā)現(xiàn)發(fā)生低轉運性骨病的患者，積極治療低轉運性骨病，術后密切監(jiān)測鈣、磷水平避免過度鈣替代治療導致的高鈣血癥，積極控制引起心血管鈣化的傳統(tǒng)危險因素，對于嚴重的SHPT患者盡可能在嚴重的血管鈣化發(fā)生前進行手術等。

關于PTX對CKD患者心血管鈣化影響的研究目前相對較少，且存在一些局限性，如樣本量有限、單個中心、回顧性研究、缺乏對照組等，仍需進一步努力進行大規(guī)模的隨機對照研究驗證PTX對血管鈣化的影響，發(fā)現(xiàn)PTX后引起心血管鈣化加重的危險因素，為術后防治心血管鈣化提供理論依據(jù)。