自身免疫性癲癇研究新進(jìn)展☆

李艾青 龔雪 林靜芳 周東洪楨

隨著免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的快速發(fā)展，癲癇與免疫因素的關(guān)系成為一個(gè)研究新熱點(diǎn)，目前“免疫性”已被正式列為癲癇病因，進(jìn)而逐漸提出自身免疫性癲癇（autoimmune epilepsy，AE）的概念并被癲癇學(xué)界認(rèn)可[1]。雖然AE在人群中患病率、診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療指南方面尚無定論，但近年來國內(nèi)外發(fā)布的文獻(xiàn)為AE流行病學(xué)的發(fā)展、臨床診療方案的選擇提供了更多的證據(jù)，同時(shí)也提出了一些新的觀點(diǎn)。本文將從AE概念的確立及分類，流行病學(xué)、診斷、治療研究新進(jìn)展做一綜述，旨在加深神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)AE的認(rèn)識(shí)。

1 自身免疫性癲癇概念的確立與分類

上世紀(jì)六十年代人們注意到免疫炎性機(jī)制參與癲癇的發(fā)病，如嬰兒痙攣癥、獲得性失語綜合征等，均以免疫治療為一線治療[2]。2002年Levite在日內(nèi)瓦舉行的國際自身免疫大會(huì)上首次提出AE的概念，并將一系列免疫細(xì)胞或自身抗體介導(dǎo)的癲癇稱之為AE[3]，并在同年Nat Immunol正式發(fā)表了關(guān)于AE的內(nèi)容，并指出這是癲癇病學(xué)史上革命性的歷史事件[2]。2014年有學(xué)者提出對(duì)于檢出抗神經(jīng)元抗體、合并有自身免疫性疾病或免疫調(diào)節(jié)治療有效的癲癇患者均懷疑為AE[4]。2017年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）正式將“免疫性”列為癲癇的六大類病因（結(jié)構(gòu)性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性、未知）之一，根據(jù)ILAE2017年癲癇的分類，AE主要指一些病因可歸于自身免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，或者以癲癇作為核心癥狀的免疫疾病[1]。

根據(jù)目前文獻(xiàn)的觀念來看，AE可分為：①系統(tǒng)性自身免疫性疾病合并癲癇發(fā)作[4-5]：包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病合并癲癇等。②神經(jīng)系統(tǒng)抗體陽性合并癲癇發(fā)作[6-7]：包括抗電壓門控鉀離子通道（voltagegated potassium channel，VGKC）、 抗谷氨酸脫羧酶 65（glutamic acid decarboxylase65，GAD65）。③自身免疫性腦炎相關(guān)性癲癇[1]：包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor-antibodies，NMDAR）腦炎、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活 1蛋白 （leucine-rich glioma nactivated l，LGll）腦炎、抗 γ-氨基丁酸 B型受體 （γ-aminobutyric acid，GABAbR）腦炎、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 （α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptor，AMPAR）腦炎、抗接觸相關(guān)蛋白類似物2（contactin-associated protein-like2，Caspr2）腦炎、抗甘氨酸受體（GlyR）腦炎、抗二肽基肽酶樣（DPPX）腦炎、抗 γ-氨基丁酸 A型受體（γ-aminobutyric acid，GABAaR）腦炎相關(guān)性癲癇等。

AE概念的確立及分類的完善為識(shí)別AE提供了一定的依據(jù)，為難治性癲癇的治療提供了新的方向。但要闡明AE的發(fā)病機(jī)制，仍亟待開展進(jìn)一步的相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究。

2 自身免疫性癲癇流行病學(xué)

據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，癲癇患者中有10%可歸類為AE，但AE的患病率尚不清楚[5]。近年來一些關(guān)于神經(jīng)抗體在各類型癲癇中的新研究為AE流行病學(xué)的發(fā)展提供了更多、更廣泛的證據(jù)。BRENNER報(bào)告，在既往診斷（住院或就診于癲癇?？崎T診）和新近診斷的癲癇患者血清中，11%檢測(cè)出有一種或多種抗體，其中抗VGKCs-Ab占5%，抗GlyRAb占3%，抗GAD-Ab和抗NMDAR-Ab各占1.7%。此項(xiàng)研究還表明既往診斷癲癇和新診斷的癲癇患者之間抗體檢出率沒有明顯差異，全面性癲癇或局灶性癲癇患者之間的抗體檢出率也不存在明顯差異。然而，原因不明的局灶性癲癇患者抗體陽性檢出率比結(jié)構(gòu)或代謝的原因所致的局灶性癲癇更高（14.8%vs.6.3%;P＜0.02）[6]。2017 年 VON PODEWILS前瞻性地納入了自2011年至2016年就診的66例新發(fā)的晚發(fā)性癲癇（癲癇病程小于6個(gè)月，年齡≥55歲），有4例患者由免疫性因素所致，提示了晚發(fā)性癲癇發(fā)作中至少有6%為免疫性病因[8]。2018年TECELLIOGLU[9]納入研究的77例病因不明的耐藥癲癇患者中，17例癲癇患者血清抗體陽性，其中抗 TPO-Ab（+）占 5.2%，抗 GADAb（+）占 1.3%，抗 VGKCs-Ab（+）占 5.2%，抗核抗體（Antinuclear antibody，ANA）（+） 占 10.3%， 副腫瘤性抗體（+）占2.6%。而且腦電圖局灶異常、局灶性癲癇發(fā)作和頻繁發(fā)作在抗體陽性的患者中更為常見。此研究得出：自身免疫性因素可能與原因不明的耐藥性癲癇尤其是伴有局灶性腦電圖異常和頻繁發(fā)作的局灶性發(fā)作癲癇病因相關(guān)。也有部分新研究提示在新診斷的癲癇患者中，自身免疫抗體具有更高的陽性率，如DUBEY[7]連續(xù)納入112個(gè)病因未確定的癲癇患者，檢測(cè)出血清抗體的陽性率為34.8%；新診斷的癲癇較既往確診的癲癇患者在血清中抗體檢出率更高（13/35[37%]vs.10/77[13%]）。

3 自身免疫性癲癇的臨床特征

識(shí)別具有潛在自身免疫因素的癲癇患者至關(guān)重要，因?yàn)檫@部分患者對(duì)免疫治療可能有效[7]。由于目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，又缺乏有效的抗神經(jīng)元抗體的評(píng)價(jià)指標(biāo)，臨床診療活動(dòng)中出現(xiàn)一些過度依賴于自身抗體檢測(cè)診斷AE的趨勢(shì)。此時(shí)，兩種依據(jù)患者臨床特征預(yù)測(cè)AE的模型應(yīng)運(yùn)而生。

DUBEY等[7]納入127新發(fā)（至少間隔24 h的2次無誘因癲癇發(fā)作或1次發(fā)作后具有高風(fēng)險(xiǎn)再發(fā)）或病因未明的癲癇患者，結(jié)合其臨床特征提出一種能夠預(yù)測(cè)癲癇自身免疫病因（神經(jīng)抗體血清陽性）的模型。這份具有9項(xiàng)15分的量表——癲癇患者抗體患病率（Autoantibody Prevalence in Epilepsy score）APE評(píng)分的內(nèi)容包括：①新出現(xiàn)的癇性發(fā)作，或1～6周內(nèi)精神癥狀迅速進(jìn)展（1分）。②神經(jīng)精神改變:激動(dòng)、攻擊性、情緒不穩(wěn)（1分）。③自主神經(jīng)功能障礙:持續(xù)房性心動(dòng)過速或心動(dòng)過緩，多汗，頑固性血壓不穩(wěn)，室性心動(dòng)過速或心臟驟停（1分）。④病毒前驅(qū)癥狀（流涕、咽喉痛、低熱），且無潛在惡性腫瘤（2分）。⑤面部運(yùn)動(dòng)障礙或面臂肌張力障礙（2分）。⑥難治性癲癇（至少2種抗癲癇藥物治療癲癇控制欠佳）（2分）。⑦腦脊液呈炎癥改變:當(dāng)腦脊液紅細(xì)胞＜100/L時(shí)，腦脊液蛋白＞5 mg/L和（或）白細(xì)胞增多＞0.5/L（2分）。⑧頭部磁共振成像顯示信號(hào)的變化與邊緣葉腦炎一致:顳葉內(nèi)側(cè)T2加權(quán)成像/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列信號(hào)的改變（2分）⑨存在潛在惡性腫瘤，但不包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌或基底細(xì)胞癌（2分）。在得出APE評(píng)分后測(cè)試血清樣品的抗神經(jīng)抗體，并對(duì)其APE評(píng)分進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。結(jié)果說明抗體陽性的患者APE評(píng)分≥4的比例較抗體陰性的患者顯著更高 （82.6%vs.19.1%，P＜0.001），APE評(píng)分≥4預(yù)測(cè)神經(jīng)自身抗體的靈敏性和特異性分別為82.6%和82.0%。且與病因不明的癲癇患者相比，血清抗體陽性的患者更有可能獲得良好的癲癇預(yù)后（15/23[65.2%]vs.24/89[27.0%]）。DUBEY 對(duì) 2014 年 6月30日至2016年6月30日就診于梅奧診所患有自身免疫性腦病、AE或自身免疫性癡呆的1736例患者的血清和腦脊液樣品進(jìn)行回顧分析，并再次驗(yàn)證了APE評(píng)分：抗體陽性的患者APE評(píng)分≥4的比例顯著更高 （97.7%vs.21.6%，P＜0.01）。APE評(píng)分≥4預(yù)測(cè)神經(jīng)自身抗體陽性的靈敏性和特異性分別為97.7%和77.9%[10]。與此同時(shí)，他根據(jù)接受免疫治療患者的臨床特征提出另一種可預(yù)測(cè)免疫治療效果的模型——（response to immunotherapy in epilepsy score）RITE評(píng)分，總分為 19分，以 APE評(píng)分內(nèi)容為基礎(chǔ)，添加了兩個(gè)附加變量。兩個(gè)附加變量分別為:①臨床癥狀出現(xiàn)6個(gè)月內(nèi)開始免疫治療（2分）。②檢測(cè)到神經(jīng)元表面抗體（2分）。RITE評(píng)分≥7預(yù)測(cè)良好免疫治療效果的靈敏度和特異度分別為87.5%和83.8%。在一定程度上，RITE評(píng)分可協(xié)助臨床醫(yī)師預(yù)估AE患者在接受免疫治療后的療效。

總而言之，對(duì)于新發(fā)難治性癲癇患者來說，若存在精神改變、自主神經(jīng)功能障礙、頭顱影像學(xué)及腫瘤證據(jù)等臨床特征，即使AE抗體陰性也不能排除AE的可能性。目前對(duì)于APE評(píng)分與RITE評(píng)分的研究集中于成年的AE患者，是否可以擴(kuò)大研究范圍包括兒童患者，還需進(jìn)一步的研究來確定。毫無疑問的是，這兩種預(yù)測(cè)AE的模型將會(huì)為我們臨床診療工作規(guī)范化管理提供一種新思路。

4 自身免疫性癲癇的治療

關(guān)于AE的治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案，被廣泛認(rèn)可的治療手段主要包括免疫治療、抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療及其他治療。

免疫治療手段含一線治療及二線治療。一線治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換[11]。如果一線藥物依然治療無效或效果不明顯，則可選用二線藥物如利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。除利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺之外，環(huán)孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素三種免疫抑制劑同樣被報(bào)道具有控制免疫性癲癇的作用[12]。霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）常作為免疫抑制劑用于預(yù)防排斥反應(yīng)，有案例報(bào)告一例30歲男性，新近出現(xiàn)記憶障礙及頑固性顳葉癲癇，并伴有高滴度的血清及腦脊液GAD65抗體。聯(lián)合使用AEDs，大劑量丙球沖擊治療及靜脈注射糖皮質(zhì)激素后記憶障礙及癲癇再發(fā)，在加用每日2 g MMF的治療后，記憶力得到改善，癲癇也未再發(fā)作[13]。當(dāng)急性期免疫治療有效時(shí)（癲癇發(fā)作頻率減少超過50%），通常建議繼續(xù)長(zhǎng)期免疫治療。如果急性期治療結(jié)束后未繼續(xù)給予免疫治療，許多患者可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，加用硫唑嘌呤或麥考酚嗎乙酯等長(zhǎng)期口服免疫抑制劑可能會(huì)取得較好的療效[14]。然而，另有一些研究表明，即使在免疫抑制劑控制免疫炎癥反應(yīng)之后，一些患者仍處于癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)中，所以，AEDs對(duì)于部分患者而言也是必要的[15-18]。近年有研究表明使用AEDs能有效控制免疫性癲癇發(fā)作。FEYISSA對(duì)252例診斷為自身免疫性腦炎和副腫瘤性腦炎的成年患者進(jìn)行回顧分析，以癲癇發(fā)作為初始表現(xiàn)者50例（20%），大多數(shù)（n=43.86%）接受至少聯(lián)合一種AEDs的免疫療法，而其余僅接受AEDs治療。其中27例患者（54%）在接受治療后達(dá)到無癲癇發(fā)作；18例（36%）接受免疫治療，5例（10%）僅接受 AEDs治療，4例 （8%）在免疫治療失敗后接受AEDs治療。AEDs治療后達(dá)到無癲癇發(fā)作預(yù)后的治療方案分別是：卡馬西平（3/16，18.8%），拉科酰胺（3/18，16.6%），苯妥英〔1/8，12.5%）及奧卡西平（2/11，18.1%）。 該研究得出結(jié)論：沒有一種AEDs在AE中效果更突出。然而，部分患者確實(shí)對(duì)AEDs治療有效果，目前尚不清楚這究竟是與藥物作用相關(guān)還是與疾病的自然進(jìn)程相關(guān)[18]。另外，有學(xué)者綜合近年發(fā)布的研究AEDs對(duì)AE有效性的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)：雖然左乙拉西坦是最常用的抗癲癇藥物，但沒有一個(gè)AE患者通過這種藥物達(dá)到了無癲癇發(fā)作的預(yù)后[19]，這一發(fā)現(xiàn)與既往的觀點(diǎn)是相左的。有趣的是，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)無論采用何種治療手段，抗VGKCs-Ab陽性患者較抗GAD65-Ab 陽性患者（12/17vs.2/10，P=0.0183）更易得到無癲癇發(fā)作的預(yù)后。最終，學(xué)者們估計(jì)AEDs對(duì)AE的有效率為10.7%。對(duì)AEDs有效的AE患者中，血清神經(jīng)抗體陰性者占18%，抗VGKCs-Ab陽性者占11%，抗 GAD65-Ab陽性者占8%?？上驳氖牵?3%的對(duì)AEDs有效的患者接受了鈉通道阻滯劑單藥治療或包括鈉通道阻滯劑在內(nèi)的聯(lián)合藥物治療[19]。盡管如此，鈉通道阻滯藥物改善癲癇發(fā)作背后的病理生理機(jī)制目前尚不清楚[18]。

其他治療包括癲癇手術(shù)、外源性睪酮替代治療、副腫瘤性癲癇的腫瘤切除及腫瘤治療等。有研究表明，與抗GAD65-Ab相關(guān)的難治性癲癇可考慮癲癇手術(shù)。然而，與顳葉癲癇合并海馬硬化患者顳葉切除術(shù)后70%～80%的患者可達(dá)到無癲癇發(fā)作的預(yù)后相比，抗GAD65-Ab相關(guān)性癲癇患者手術(shù)后達(dá)到無癲癇發(fā)作預(yù)后的概率更低。在一例多中心回顧性研究中，8例抗GAD65-Ab相關(guān)性顳葉癲癇患者行顳前葉切除術(shù)，兩例患者達(dá)到了EngelII級(jí)結(jié)果（一年內(nèi)發(fā)作不超過3次），有3例達(dá)到EngelIII級(jí)結(jié)果（一年內(nèi)發(fā)作＞3次，但發(fā)作減少75%），三例達(dá)到EngelIV結(jié)果（未有明顯改善）[20]。另外，也有案例報(bào)道外源性睪酮替代治療對(duì)癲癇發(fā)作的控制也是有效的，一位血清抗GAD65-Ab陽性的AE患者使用外源性睪酮替代治療后，癲癇發(fā)作頻率和強(qiáng)度持續(xù)降低（從每天15至20次發(fā)作到每天1～4次發(fā)作）[21]。根據(jù)部分副腫瘤性腦炎的報(bào)道，腫瘤摘除對(duì)于患者生存期的延長(zhǎng)是必要的，但因此而改善癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的證據(jù)尚不充分[22]。對(duì)于懷疑此類AE的患者而言，學(xué)者推薦盡早開始免疫治療的同時(shí)進(jìn)行定期腫瘤篩查及規(guī)范化腫瘤治療[23]。另外，對(duì)于合并系統(tǒng)性自身免疫疾病的AE患者而言，控制免疫性疾病進(jìn)展對(duì)減少癲癇發(fā)作是必要的。因?yàn)橛醒芯勘砻髟谑褂冒被畻钏嵋约胺晴摅w類抗炎藥和生物制劑治療的AE患者中，癲癇發(fā)作的頻率有所降低[4]。

免疫治療與傳統(tǒng)的AEDs治療能夠控制大多數(shù)的AE。免疫治療更是為AE治療開辟了一條新的途徑，尤其是對(duì)于自身抗體陽性的癲癇患者的療效顯著，但仍須開展進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究以闡明免疫調(diào)節(jié)治療的機(jī)制并指導(dǎo)規(guī)范化的治療方案。此外，其他治療如外源性睪酮替代治療及外科手術(shù)治療對(duì)于AE的療效，僅在部分案例得以報(bào)道，尚缺乏大規(guī)模臨床及基礎(chǔ)研究以證明其對(duì)AE的有效性。

5 小結(jié)與展望

AE概念及分類的完善、流行病學(xué)的新發(fā)展、診療預(yù)測(cè)模型的出現(xiàn)無疑為識(shí)別AE患者并盡早選擇恰當(dāng)?shù)脑\療方案以達(dá)到更好預(yù)后提供了更多的證據(jù)。綜合考慮患者臨床特點(diǎn)之后進(jìn)行抗體檢測(cè)及評(píng)估免疫治療的預(yù)后可能會(huì)成為未來AE患者臨床管理的一個(gè)新方向。AE治療方案的選擇也不應(yīng)局限于免疫治療，傳統(tǒng)的AEDs尤其是鈉離子通道阻斷劑的效果不應(yīng)被忽視。AE標(biāo)準(zhǔn)化診斷及規(guī)范化治療方案的提出仍需進(jìn)行更多更深入的臨床及基礎(chǔ)研究。