貓傳染性腹膜炎的治療

張心怡

(華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，湖北武漢430070)

1 介紹

貓傳染性腹膜炎病毒（FIPV）是冠狀病毒科的成員，可以影響任何年齡的貓，但在3歲以下，特別是4至16個月的貓中最常見。FIP通常發(fā)生在貓舍（純種貓），庇護(hù)所，小貓養(yǎng)殖/救援站等貓密集的地方。屬于典型的地方性感染，發(fā)病率可隨時間變化有很大波動。一旦出現(xiàn)臨床癥狀，死亡率極高。FIP的詳細(xì)臨床癥狀以及診斷方法可在早期的綜述中找到，不在本文中討論。

FIP病毒（FIPV）通過常見的貓腸道冠狀病毒（FECV）中的特定突變而產(chǎn)生，其在全世界的貓中普遍存在并且本身不是嚴(yán)重病原體。在貓咪密集的環(huán)境中，F(xiàn)ECV在看似健康的貓的糞便中脫落，直接掉進(jìn)糞便或污染的墊料和其他污染物導(dǎo)致傳播。當(dāng)FECV復(fù)制水平非常高時，在初始感染期間可能會大量產(chǎn)生能夠引起FIP的FECV突變體。然而，只有小部分暴露于這些突變病毒的貓會發(fā)展為FIP。對FIP的抗性是復(fù)雜的并且涉及遺傳易感性，暴露時的年齡和在感染期間的應(yīng)激，都對貓抵抗病毒的能力有負(fù)面影響。在FIP出現(xiàn)的第一個跡象之前，病毒已經(jīng)在小貓或幼貓的身體內(nèi)定植并大量繁殖，往往有明顯發(fā)病癥狀時已經(jīng)十分嚴(yán)重。(HartmannandRitz，2008)

本綜述的目的是更新FIP治療的知識，在過去的10年中，出現(xiàn)了許多關(guān)于FIP的研究，我們對其的了解也大大增加。然而，仍然沒有簡單的方法來預(yù)防疾病，也沒有辦法有效地治療它。希望這種情況會隨著我們對引起FIP的因素和針對FIP病毒復(fù)制的關(guān)鍵步驟的藥物的日益了解而改變。

目前有以下幾種方法用FIP治療貓(Pedersen，2014)：第一種方法是使用特異性抑制病毒復(fù)制的藥物，這也是目前治療其他病毒最常見的方法；第二種方法是用抑制炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵方面，例如干擾素的使用，但第二種方法很少獨立地起作用，往往與特定的抗病毒藥物組合時才產(chǎn)生療效；第三種方法是非特異性地刺激免疫系統(tǒng)使得動物機(jī)體能夠自主克服感染。在臨床治療中一般結(jié)合這些類型的治療中的一種或多種。

2 抗病毒藥物

成功的抗病毒療法應(yīng)該只針對病毒基因組特定區(qū)域，抑制病毒感染或復(fù)制的關(guān)鍵過程的藥物，這樣可以避免對宿主細(xì)胞造成不必要的傷害。貓科冠狀病毒具有幾種與HIV-1活性相似的基因，包括RNA依賴性聚合酶和病毒蛋白酶。逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶是HIV-1的另一個重要靶標(biāo)，并且逆轉(zhuǎn)錄酶，蛋白酶和整合酶抑制劑的組合在大多數(shù)患者中有效地將HIV-1減少為慢性亞臨床感染?；趯ζ渌《镜鞍酌敢种苿┑慕?jīng)驗，證明3C樣蛋白酶抑制劑（GC376）對實驗性FIPV感染非常有效(Pedersenetal.，2018)。冠狀病毒的許多結(jié)構(gòu)蛋白首先從mRNA轉(zhuǎn)錄為多蛋白，其被蛋白酶切割成其組成部分。但隨后對自然獲得性FIP的貓進(jìn)行的研究表明，它們難以治療。然而，這是第一項證明抗病毒化合物在自然界中治療FIP的潛力的研究，并且在治療12周后，20只貓中有6只在一年內(nèi)保持無病。

抗新興RNA病毒的最有希望的抗病毒藥物之一是腺苷核苷-磷酸前藥GS-5734(Pedersenet al.，2019)。GS-5734在組織培養(yǎng)和小鼠感染模型中有效預(yù)防恒河猴實驗性埃博拉，并抑制流行病和人畜共患冠狀病毒。這些有希望的研究結(jié)果促使對GS-5734及其母體核苷GS-441524進(jìn)行初步研究。貓的FIPV感染發(fā)現(xiàn)貓GS-441524和GS-5734在貓細(xì)胞中具有與FIPV相當(dāng)?shù)腅C50（1.0μM）和CC50（＞100μM）值。因此，決定將重點放在化學(xué)性較低的GS-441524上，以便與實驗室貓進(jìn)行進(jìn)一步測試。研究證明GS-441524在治療天然FIP貓的安全性和有效性。GS-441524等小分子藥物可以很容易地進(jìn)入細(xì)胞并與關(guān)鍵靶分子相互作用。與通過阻礙病毒復(fù)制的細(xì)胞過程抑制FIPV的公開物質(zhì)或藥物不同，小分子如GS-441524直接干擾病毒編碼的復(fù)制過程。

GS-441524抑制CRFK細(xì)胞培養(yǎng)物中血清型IIFIP病毒（FIPV）的復(fù)制，EC50約為1μM，在100μM時無毒性。在天然存在的FIP的兩只貓的腹水中抑制巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中的野生型FIPV復(fù)制。在體外由CRFK細(xì)胞和體內(nèi)PBMC進(jìn)行三磷酸化。實驗室貓的藥代動力學(xué)研究表明，在單劑量5mg/kgSC或IV后24小時內(nèi)有效血液水平。用2或5mg/kgGS-441524SCq24h成功治療嚴(yán)重的實驗性滲出性FIP，持續(xù)兩周。(Murphyet al.，2018)

用于治療瘧疾的藥物氯喹被證明在體外抑制FIPV復(fù)制并具有抗炎特性，但氯喹治療組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，表明有不利于宿主的毒性作用(Takanoetal.，2013)。環(huán)孢菌素A也顯示出具有抗冠狀病毒活性，證明許多親免疫蛋白與冠狀病毒非結(jié)構(gòu)蛋白（Nsp1）強(qiáng)烈相互作用，并且蛋白抑制劑如環(huán)孢菌素A阻斷所屬的冠狀病毒的復(fù)制。這證實了細(xì)胞親免蛋白在冠狀病毒復(fù)制中的作用(Takanoetal.，2013)。氯喹和環(huán)孢菌素等抗病毒藥物的問題在于它們通過作用于細(xì)胞和病毒活動常見的途徑，冠狀病毒占據(jù)正常的細(xì)胞通路以促進(jìn)它們自身的復(fù)制，但氯喹和環(huán)孢菌素的抗病毒作用不能與它們對細(xì)胞的負(fù)面作用分離，因此也不能與宿主分離。所以氯喹在體內(nèi)的抗病毒活性不如體外活性，同時在宿主中存在毒性作用。

3 抗炎和免疫抑制藥物

許多藥物具有抗炎和免疫抑制活性。潑尼松龍和烷化藥物如環(huán)磷酰胺已被用于減少FIP貓的臨床癥狀，但沒有證據(jù)表明它們直接影響疾病發(fā)展。腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑已經(jīng)使用了一段時間以緩解FIP的一些體征。其中最受歡迎的藥物之一是戊氧呋喃。(Fischeretal.，2011)因其用于控制??人類血管炎而廣泛用于FIP，血管炎是FIP病理生理學(xué)的重要組成部分。一項對已證實為FIP的23只貓的研究未能檢測出戊氧基茶堿對存活時間，生活質(zhì)量或任何與FIP相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇覅?shù)的影響(Fischeretal.，2011)。

4 非特異性免疫刺激藥物

幾十年來，非特異性免疫刺激劑的使用在獸醫(yī)學(xué)中很流行，通?；趯IP的貓白血病病毒（FeLV）和/或貓免疫缺陷病毒（FIV）共同感染的特定體征的所謂功效。聚異戊二烯基免疫刺激劑（PI）是最新的植物提取物，聲稱可以延長一些貓的生命(Fischeretal.，2011)，使用溫和形式的干燥FIP。目前使用這種生物制劑是基于對三只貓的研究，據(jù)報道其中一只貓被治愈了長期治療后的FIP。然而，所有三只貓的非滲出性疾病都局限于單個腸系膜淋巴結(jié)；其中兩只貓在試驗開始時是健康的，而后期出現(xiàn)亞臨床癥狀。

必須強(qiáng)調(diào)的是，所有這些生物免疫刺激劑用于治療FIP都是非批準(zhǔn)使用，因為大多數(shù)是有條件許可或許可用于患有FIV感染的貓，或者是PI，貓皰疹病毒。此外，這些化合物可能很昂貴，沒有明顯益處的證據(jù)。這些藥物的劑量方案通常是不確定的，并且通常更多地基于通過施用小劑量或較不頻繁地治療來限制成本。盡管這些治療方案都是相對安全的，但在缺乏足夠的預(yù)測試的情況下，在推薦這些藥劑用于一般用途之前進(jìn)行有效的臨床測試是很重要的。

5 總結(jié)

FIP的診斷不難，常規(guī)CBC、血清蛋白、白蛋白和球蛋白測定的結(jié)果常?？梢源_診疾病。黃色，粘液性，炎性腹膜（或胸膜）積液是FIP流行形式的特征，而回腸-結(jié)腸區(qū)域，腎臟和腸系膜淋巴結(jié)中的神經(jīng)系統(tǒng)體征，葡萄膜炎和腫塊是非溢流形式的特征都可以合理確定地進(jìn)行FIP的診斷。

由于目前篩選出的抗病毒藥物在組織培養(yǎng)和實驗性貓感染研究中得到了幾乎相同的結(jié)果，那么一個關(guān)鍵的問題就是如何比較各種抗病毒藥物的有效性和安全性。抵制網(wǎng)絡(luò)夸裝藥效的噱頭出現(xiàn)，使得飼主承擔(dān)高昂的費用但是并無法達(dá)到預(yù)期的療效，減少對飼主帶來的負(fù)面情緒。重要的是，所有治療藥物應(yīng)在足夠數(shù)量的確診疾病的貓以及隨機(jī)對照實驗，安慰劑對照和雙盲方式下進(jìn)行充分測試。最有希望的療法可能涉及專門針對病毒復(fù)制中重要的病毒蛋白的藥物。冠狀病毒具有大的基因組，具有許多潛在的靶基因，并且希望開發(fā)出安全有效的抗病毒藥物。預(yù)計這些藥物會成為為人類新出現(xiàn)和高度致命的冠狀病毒感染的分支研究。