腸道準備與腸道微生態(tài)關系的研究進展

李 強 孫 藝 尚玉龍

1.空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院學員五大隊，陜西西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院超聲醫(yī)學科，陜西西安 710038；3.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院消化內(nèi)科 腫瘤生物學國家重點實驗室，陜西西安 710032

結腸鏡檢查對于腸道疾病的診斷、進展監(jiān)測和治療具有重要的臨床實踐意義，而術前選擇合適的腸道準備策略是在結腸鏡檢查中獲得清晰視野的重要保證[1]。腸道準備可引起腹脹、惡心、嘔吐、焦慮等不良反應，還可能會對腸黏膜造成損害，對腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)造成干擾，甚至在一些嚴重的結腸炎病例中，腸道準備可能會進一步誘發(fā)相關臨床癥狀[2-3]。

腸道灌洗液的類型主要包括聚乙二醇溶液、磷酸鈉鹽灌腸液和檸檬酸鎂溶液[1,4]。聚乙二醇屬于等滲溶液，是目前腸道準備的主要灌洗液，后兩者屬于高滲溶液。既往報道指出，水電解質(zhì)平衡紊亂、急性磷酸鹽相關腎病、過敏反應等均是腸道灌洗液的潛在不良反應[3-4]。由于腸道灌洗液可直接沖洗腸道微生物群或腸道灌洗液對腸黏膜上皮的機械作用可能誘導局部微環(huán)境改變，因此，腸道灌洗液對腸道微生態(tài)的影響也應納入腸道灌洗液安全性的臨床評估。腸道微生態(tài)在炎癥性腸病（IBD）的發(fā)病機制和疾病進展中發(fā)揮著重要作用[5-7]，并且IBD 人群需要規(guī)律接受結腸鏡檢查，反復進行腸道準備。因此，本文簡要總結了腸道灌洗液對微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的影響。這將有助于指導患者進行腸道準備，同時針對潛在的不良事件采取積極預防措施。

1 腸道準備對腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的影響

1.1 腸道準備對腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的短期影響

Mai等[8]于2006年比較了5名受試者在結腸鏡檢查前后腸道菌群的變化，通過變性梯度凝膠電泳分析法發(fā)現(xiàn)有3名受試者的腸道菌群存在顯著差異。另一項研究中，研究者通過乙狀結腸鏡對使用聚乙二醇進行腸道準備前后的健康受試者行腸黏膜活檢，菌群克隆文庫測序提示受試者腸黏膜菌群的多樣性發(fā)生變化，在菌屬層面中變化最為顯著[9]。Nagata等[10]對腸道準備人群和正常對照人群的腸道微生物情況進行比較，發(fā)現(xiàn)腸道準備后腸道菌群的豐度迅速降低，但在14 d 后恢復正常水平。王云飛等[11]對結直腸癌術前進行腸道準備的患者展開了腸道菌群組成的研究，發(fā)現(xiàn)術前進行腸道準備的患者，術后雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌、糞腸球菌水平均顯著降低，這一結論與其他研究基本一致[12-13]。雖然腸道準備對腸道菌群短期影響的研究相對較少，但可以證實腸道灌洗液對腸道菌群的沖刷作用可直接導致腸道菌群的減少和變化。

1.2 腸道準備對腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的長期影響

Shaw等[14]開展了一項研究，納入研究的受試者均接受以檸檬酸鎂和番瀉葉為主的腸道準備方案，通過對其腸道準備前和結腸鏡檢查后（術后中位時間為55 d）糞便樣本中菌群的分析，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的整體多樣性及構成保持基本穩(wěn)定，但克里斯滕森菌科顯著增加。另有研究表明，超重人群腸道準備前和腸道準備后4周比較，主要菌群的類型和相對比例幾乎保持穩(wěn)定[15]。另外一項納入糞便隱血試驗陽性患者的研究則提示了完全不同的結果[16]：通過對16s rDNA 的分析發(fā)現(xiàn)，受試者在服用聚乙二醇溶液（4L）及腸道準備1個月后，厚壁菌門顯著減少，但變形菌門顯著增加；γ-變形菌在腸道準備后豐度增加，但1個月后豐度降低60%；腸道準備后乳桿菌科豐度降低，腸桿菌科豐度升高，但與檢查前水平比較，二者在結腸鏡檢查1個月后均顯著降低；結腸鏡檢查1個月后鏈球菌科的豐度較檢查前增加4倍。該研究表明，腸道準備和結腸鏡檢查后腸道菌群可能存在持續(xù)性變化。尤其是該研究納入的受試者均為糞便潛血試驗陽性，提示潛在的腸道疾病可能是腸道菌群失調(diào)的征象，闡明大劑量腸道灌洗液對腸道菌群的影響對于特殊人群的腸道準備具有更為重要的指導意義。

Jalanka等[17]研究納入23名健康青年，隨機分為兩組進行腸道準備，腸道灌洗液為Moviprep，是一種基于聚乙二醇的腸道清潔劑。其中一組每次使用1 L，共2次；另一組一次性使用2 L。受試者分別在納入研究時、腸道準備結束時、清腸后14 d 和28 d 提供糞便樣本。通過微陣列和PCR等技術分析發(fā)現(xiàn)對腸道進行快速清潔會使腸道菌群總量減少31倍，同時有22%的受試者失去了特異性菌群[17]。14 d 后，菌群含量和組分得以恢復，且恢復情況表現(xiàn)出劑量依賴性[17]。提示腸道灌洗液分次使用比單次大劑量使用對腸道菌群的影響更小，有助于研究腸易激綜合征（IBS）和其他腹瀉型疾病的腸道微生態(tài)改變。

1.3 腸道準備對IBD 患者腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的影響

O′Brien等[18]對結腸鏡檢查前后多個時間點所收集糞便樣本進行分析，結果顯示絕大多數(shù)人群的腸道菌群組成未發(fā)生持久性變化，但有3例潰瘍性結腸炎患者短期內(nèi)腸道菌群發(fā)生變化，有2例潰瘍性結腸炎患者在腸道準備3個月后仍表現(xiàn)變化。另一項針對健康人群和IBD 患者的腸道菌群和腸黏膜菌群的構成分析研究顯示健康人群腸黏膜菌群變化更為顯著，而IBD 患者的腸道菌群變化更為明顯[19]。

絕大多數(shù)人群的腸道菌群由厚壁菌門（49%～76%）和擬桿菌門（16%～23%）構成，其次是變形菌門和放線菌門[7]。目前已有綜述詳細論述了IBD 患者腸道菌群的主要特征為多樣性降低[6-7,20]。IBD 患者的部分腸道菌群會發(fā)生變化，包括厚壁菌的減少和變形菌的增加[6,20]。厚壁菌可顯著改善結腸炎小鼠模型的癥狀[5,21-22]，但在IBD 患者的腸道菌群通常很難檢出。鑒于此，認為在IBD 的發(fā)生發(fā)展中厚壁菌門可能具有保護性作用[5-7]。與之相反，變形菌，特別是具有黏附侵襲性的大腸埃希菌，則被認為是IBD 的潛在致病菌，其易位可誘導免疫系統(tǒng)持續(xù)性激活，最終導致慢性腸道炎癥[20,23-24]。

微生物多樣性分析顯示，腸道準備后變形桿菌增加而厚壁菌門減少與IBD 患者腸道菌群變化的規(guī)律基本一致[16-17]；腸道準備后還可觀察到乳酸桿菌等有益菌減少[16]；正常人群腸道菌群和腸黏膜菌群的組成不同，但在腸道準備后，二者的組成趨于一致[7,19]。這種現(xiàn)象提示正常情況下存在于腸腔內(nèi)的細菌，可能通過某種途徑黏附于腸道黏膜，從而誘發(fā)或加重腸道炎性反應。

2 腸道準備后腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的恢復

2.1 闌尾是腸道菌群恢復中潛在的重要器官

前文已述，健康人群中腸道菌群的豐度和多樣性在腸道清理4周后即可基本恢復至原有水平[14,17]。近年來的觀點認為，闌尾可能在腸道菌群恢復的過程中發(fā)揮重要作用。闌尾中存在廣泛的腸道相關淋巴組織，提示其在免疫調(diào)節(jié)的潛在作用[25]，且有研究表明闌尾切除病史與IBD 的發(fā)病風險關系密切[5,26]。研究發(fā)現(xiàn)，分泌型IgA 和黏蛋白能夠促進生物膜的形成[27]，而生物膜可促進益生菌群落的生長[27-29]。生物膜在腸道和闌尾中的分布最多，提示闌尾可能在維持有益細菌數(shù)量方面發(fā)揮著關鍵作用[25]。由于解剖位置特殊，腸道準備對闌尾內(nèi)容物的影響輕微，這也意味著闌尾可維持腔內(nèi)微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)。以上事實表明，闌尾可在腸道準備過程中維持局部菌群穩(wěn)態(tài)，并且存在于闌尾生物膜的有益細菌可作為腸道準備后腸道菌群重建的“種子”。值得注意的是，在腸道菌群和腸道準備的研究中沒有特別強調(diào)闌尾切除史，因此腸道準備后菌群的恢復是否確實與闌尾相關尚未確定。因此，更多關于闌尾和微生物群的研究將有助于闡明闌尾在保護腸道有益細菌中的作用。

2.2 益生菌可能有益于腸道準備后腸道微生態(tài)的恢復

益生菌被認為能夠阻斷病原菌并維持上皮屏障的完整性[21]，但在腸道準備前后攝入益生菌是否有助于腸道菌群的恢復尚無直接證據(jù)。而既往報道中，腸道菌群自主恢復的時間點通常在腸道準備后4周，這表明常規(guī)腸道準備后有足夠的時間窗進行益生菌干預，以加速微生物群的恢復。此外，D′Souza等[30]針對結腸鏡檢查后的益生菌攝入進行了一項隨機對照試驗。研究者發(fā)現(xiàn)，術后服用益生菌可顯著縮短腸鏡檢查后腹痛的持續(xù)時間[30]，表明益生菌可能緩解腸道準備后微生物紊亂引起的癥狀。以上證據(jù)間接表明益生菌可能在腸道菌群恢復中具有潛在作用，但應在更多的受試者群體中進行相關研究，以明確益生菌攝入的合理性和必要性。

3 小結

腸道準備是進行結腸鏡檢查前的必要過程。除常規(guī)考慮安全性、耐受性、清腸效果等因素外，腸道菌群的變化及恢復也應予以充分評估。該問題的進一步研究和明確將有助于特殊人群，尤其是IBD 人群腸道準備策略的優(yōu)化。