在血管再通時代關(guān)注腦小血管病

彭斌

近年來，在靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)上，急性缺血性卒中血管內(nèi)治療取得了顯著進(jìn)展。機(jī)械取栓恢復(fù)血管再通已成為大動脈閉塞所致急性缺血性卒中的有效治療方法[1]。與大血管病的診治和研究取得的顯著進(jìn)展相比，腦小血管病的認(rèn)識和研究略顯遲滯。隨著老齡化社會的到來、對疾病認(rèn)識的深入以及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦小血管病已日益引起重視，對該類疾病的研究已成為熱點(diǎn)。

1 腦小血管病的分類及臨床表現(xiàn)

1.1 腦小血管病的分類

目前，臨床上很難對腦小血管病提出統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)榕c大血管病相比，腦小血管病變尚不能直觀在體觀察，而是通過其導(dǎo)致的腦損傷改變進(jìn)行間接判斷。多年來，沿用的病理分型通常將腦小血管病分為六大類，即小動脈硬化型(與年齡和血管危險因素相關(guān)的腦小血管病)、散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病、其他類型的遺傳性小血管病、炎性或免疫介導(dǎo)的腦小血管病、靜脈膠原化疾病以及其他類型的腦小血管病[2]。臨床上僅有極少數(shù)患者能獲得病理學(xué)確診結(jié)果。近年來，基于影像學(xué)檢查的“血管改變的神經(jīng)影像報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)”(standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE)提出了腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)記，這些影像標(biāo)記物包括腔隙、新發(fā)皮質(zhì)下梗死、腦白質(zhì)高信號、腦微出血及腦萎縮等[3]。有研究提出皮質(zhì)微梗死、腦血流、腦血管反應(yīng)性及腦小動脈小靜脈的形態(tài)(迂曲度、密度等)也可作為腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)記物[4]。對這些影像學(xué)標(biāo)記物的評估判定，將有助于在臨床上對腦小血管病進(jìn)行影像學(xué)診斷。

1.2 腦小血管病的臨床表現(xiàn)

腦小血管病的臨床表現(xiàn)多樣，而癥狀性腦小血管病更易受到重視，即患者出現(xiàn)臨床癥狀與體征，如失語、偏癱等，常見于腦小血管梗死(約占所有缺血性卒中類型的20%)以及非創(chuàng)傷性腦出血(主要由高血壓腦小血管病所致)。但更多腦小血管病的臨床表現(xiàn)是隱匿的、慢性進(jìn)展的，如部分患者表現(xiàn)為步態(tài)障礙和情感障礙，可出現(xiàn)帕金森綜合征樣步態(tài)、淡漠或抑郁等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，腦小血管病與多種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病存在千絲萬縷的聯(lián)系，阿爾茲海默病患者中白質(zhì)病變的比例可達(dá)28.9%～100%，帕金森病患者中則可達(dá)30%～50%[5]，且白質(zhì)高信號與人群癡呆風(fēng)險增加相關(guān)[6]。因此，腦小血管病是導(dǎo)致癡呆的最重要的血管性因素。2008年，Hachinski[7]提出“小卒中，大麻煩”。近年來， 已從全腦網(wǎng)絡(luò)連接機(jī)制來進(jìn)一步認(rèn)識腦小血管病[8]。因此，腦小血管病不再僅是局灶性病變，而應(yīng)是全腦廣泛受累的“大麻煩”。

2 腦小血管病與血管再通

在血管再通時代，腦小血管病可能會對大血管病的再通治療策略帶來影響，因腦小血管病的病因及發(fā)病機(jī)制與大血管病存在許多重要的共同點(diǎn)，如高齡、高血壓病等危險因素，顱內(nèi)外大血管病變常合并腦小血管病。Kwon等[9]研究表明，顱內(nèi)動脈狹窄患者合并腦小血管病改變(陳舊腔隙性腦梗死、中重度白質(zhì)病變及微出血)比例可達(dá)49.5%。Ding等[10]研究提示，大動脈粥樣硬化性疾病(血管狹窄率超過50%)患者發(fā)生微出血的風(fēng)險可增加。

2.1 側(cè)支循環(huán)與血管再通

越來越多的患者接受了血管內(nèi)取栓治療，相當(dāng)一部分患者的臨床預(yù)后得到了改善，但也有部分患者并未取得預(yù)期的療效。研究顯示，盡管在發(fā)病后3～6h的時間窗內(nèi)可恢復(fù)血管再通，仍有高達(dá)36%～47%的患者未取得良好預(yù)后[11]，其最重要的原因是由于腦血管側(cè)支循環(huán)對大血管開通療效有重要影響。急性大動脈閉塞急性期側(cè)支循環(huán)的代償能力取決于腦側(cè)支血管的開放與側(cè)支儲備，側(cè)支血管的完整性、管徑大小、調(diào)節(jié)能力等均直接影響側(cè)支的代償能力，而側(cè)支儲備則與腦小血管密切相關(guān)。腦動脈粥樣硬化和高血壓病是影響側(cè)支循環(huán)的重要危險因素，前者所致的顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞可影響腦側(cè)支血管的開放，后者可損傷腦穿支動脈及軟腦膜動脈，影響血管的反應(yīng)性，降低側(cè)支代償能力[12]。因此，對接受大動脈再通治療的患者進(jìn)行側(cè)支代償?shù)脑u估，并重視腦小血管病對側(cè)支循環(huán)的影響，有助于評估預(yù)后，從而采取針對性治療措施。

2.2 腦小血管病變與血管再通

除可對側(cè)支代償產(chǎn)生影響外，腦小血管病本身的病變特點(diǎn)可對血管再通后的預(yù)后產(chǎn)生影響。

2.2.1血管源性腦白質(zhì)高信號：血管源性腦白質(zhì)高信號是腦小血管病的影像學(xué)特點(diǎn)，該白質(zhì)高信號與供應(yīng)深部白質(zhì)的小穿支動脈及小血管管壁狹窄導(dǎo)致白質(zhì)缺血性損害有關(guān)，小動脈透明樣變性引起血-腦屏障破壞的機(jī)制也參與了白質(zhì)病變的過程[13]。

急性缺血性卒中患者接受靜脈或動脈溶栓治療后，其白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度與發(fā)生癥狀性腦出血及預(yù)后不良的風(fēng)險增高相關(guān)[14]。有研究顯示，中、重度白質(zhì)病變是無效再通的預(yù)測指標(biāo)，盡管恢復(fù)血管再通，但并不能改善患者的臨床預(yù)后[15]。但有研究提出了不一致的結(jié)論，白質(zhì)病變嚴(yán)重者的側(cè)支循環(huán)較差，在接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療后，其白質(zhì)病變并不增加出血的風(fēng)險，且并非血管內(nèi)取栓治療的禁忌證[16]。新近的一項(xiàng)薈萃分析表明，腦白質(zhì)病變及微出血雖有增加腦出血及預(yù)后不良的風(fēng)險，但總體而言，腦白質(zhì)病變或微出血患者仍能從血管再通治療中獲益，不應(yīng)被列為血管再通治療的禁忌證，在臨床上應(yīng)結(jié)合患者具體情況進(jìn)行診治[17]。

目前，國內(nèi)外指南也并未將腦白質(zhì)病變納入血管再通治療的絕對或相對禁忌證，但由于相關(guān)的高質(zhì)量研究較少，應(yīng)結(jié)合患者白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度對預(yù)后的影響開展更深入的研究。

2.2.2微出血與血管再通：研究發(fā)現(xiàn)，微出血是靜脈溶栓后腦出血的獨(dú)立危險因素，出血風(fēng)險與微出血的負(fù)荷量有關(guān)[18]。MRI提示有較多腦內(nèi)微出血病灶(>10個)者進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓后發(fā)生癥狀性腦出血的風(fēng)險顯著高于微出血病灶少(≤10個)者[18]。我國急性缺血性卒中診治指南中將微出血(1～10個)作為阿替普酶靜脈溶栓的相對禁忌證，建議在個體化評估存在治療獲益時可進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓[19]。此外，對于微出血的部位，也要進(jìn)行分析，通常腦淀粉樣血管病微出血病灶多發(fā)生于腦葉，而高血壓相關(guān)的微出血多發(fā)生于基底節(jié)區(qū)，腦淀粉樣血管病發(fā)生出血的風(fēng)險相對較高[20]。

相對靜脈溶栓治療，微出血對機(jī)械取栓再通治療的影像學(xué)研究較少。小樣本的研究顯示，盡管患者有微出血，但接受機(jī)械取栓治療后血腫轉(zhuǎn)化及死亡的風(fēng)險并未增加，但由于研究樣本量少，微出血數(shù)量相對不多，結(jié)果需謹(jǐn)慎解讀，研究者也提出對超過5個出血灶的腦微出血患者的血腫轉(zhuǎn)化風(fēng)險尚需進(jìn)一步評估[21]。最新的一項(xiàng)較大樣本的研究結(jié)果顯示，在接受血管再通治療的所有患者中，未發(fā)現(xiàn)微出血與預(yù)后不良的關(guān)系，但在獲得血管再通的患者中，有微出血患者的預(yù)后較無微出血者差，微出血數(shù)超過5個及在腦葉分布與不良預(yù)后相關(guān)[22]。

綜上，在血管再通時代，有必要認(rèn)識腦小血管病對治療可能產(chǎn)生的影響，并進(jìn)行必要的評估，實(shí)施個體化的治療策略，如更好的血壓管理及改善循環(huán)等措施是否可減少腦小血管病患者血管再通后出血事件的發(fā)生，這有待于開展進(jìn)一步的臨床研究來提供新的治療思路。