淫羊藿及其復(fù)方制劑治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的研究進展

萬亞寧 李雙蕾 蔣云霞 陳文輝 賈慧敏 車日文

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

淫羊藿為淫羊藿屬植物，最早記錄來源于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性溫味苦，歸肝腎經(jīng)。淫羊藿主要功效為補腎壯陽、祛風除濕、強筋健骨，主治腰酸腿痛、四肢拘攣、筋骨痿軟等癥。中醫(yī)將糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid osteoporosis，GIOP)歸屬為“骨痹”“骨痿”“腰痛”等范疇，在古代草本文獻中，有諸多應(yīng)用淫羊藿治療骨痿、骨痹等病癥的記載。近幾年來，淫羊藿在治療GIOP方面的應(yīng)用也逐漸引起了許多專家和研究者的興趣，本文綜述了淫羊藿及淫羊藿復(fù)方制劑在治療GIOP的古代文獻記載、現(xiàn)代實驗研究及臨床研究等進展，對淫羊藿及其復(fù)方配伍在治療GIOP方面的應(yīng)用進行了簡單概括，以期為淫羊藿的基礎(chǔ)研究或臨床研究奠定基礎(chǔ)。

1 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥病因病機概述

中醫(yī)將GIOP歸屬為“骨痹”“骨痿”“腰痛”等范疇，中醫(yī)基礎(chǔ)理論提出腎主骨生髓，脾主肌肉四肢，肝主筋，骨痹的發(fā)生與肝脾腎三臟密切相關(guān)。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認為糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)為“藥邪”，屬純陽、辛熱之物，長期服用易耗傷陰液，陰虧無以滋陽，陰損及陽，則陰陽失衡，腎精化生不足，影響骨髓化生，易致骨痹。《素問·痿論》提出“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”，此熱為虛熱而非實熱，《難經(jīng)》云：“五損損于骨，骨痿不能起于床……損其腎者，益其精”。因此，藥邪傷腎，腎精虧虛是GIOP發(fā)生的根本病機。長期服用GC易損傷脾胃，脾胃運化失司，氣血生化乏源，則肌肉四肢失于濡養(yǎng)，且腎為先天之本，脾胃為后天之本，脾胃虧虛，先天失于滋養(yǎng)，腎精不足，骨失所養(yǎng)，易致骨痹，脾胃虧虛是GIOP發(fā)生的關(guān)鍵病機；肝主疏泄，主藏血，肝失調(diào)達則脾失健運，氣血生化不足則肝血不足，肝主筋，腎主骨，肝主藏血，腎主藏精，肝與腎的關(guān)系又可稱為“筋骨同病”“精血同源”。《臨證指南醫(yī)案》曾提出：“肝傷則四肢不為人用”，肝血不足易致腎精不足，則筋骨失養(yǎng)，易致骨痹，肝郁血虛是GIOP發(fā)生的重要病機[1-2]。由此可見，肝、脾、腎臟腑功能失調(diào)是骨痹發(fā)生的重要病機，藥邪入侵，肝脾腎受損，尤以腎為主，三臟虧虛，易發(fā)骨痹，故骨痹多從虛論治。

2 淫羊藿在治療骨痿、骨痹等方面的古代文獻研究

《神農(nóng)本草經(jīng)》將淫羊藿列為中品，味辛、寒，“主陽痿，絕傷莖中痛，利小便，益氣力，強志”。表明淫羊藿具有補腎壯陽、強筋健骨的功效。《本草經(jīng)集注》有云：“西川北部有淫羊，一日百遍合，蓋食藿所致，故名淫羊藿”，這是現(xiàn)代淫羊藿名稱的來源。西漢《名醫(yī)別錄》記載：“無毒，主堅筋骨，消瘰，赤癰，下部有瘡，洗出蟲，丈夫久服，令人無子”。《本草乘雅半偈》曰：“助長厥陰之用，堅固淫業(yè)者也。但不可久服，以有余于用，不足于體，令人無子故也”。《本草備藥》中記載：“補命門，益精氣，堅筋骨，利小便，治絕陽不興，絕陰不產(chǎn)，冷風勞氣，四肢不仁”?！度杖A子本草》也有類似記載：“治一切冷風勞氣，補腰膝，強心力，丈夫絕陽不起，女人絕陰無子，筋骨攣急，四肢不任，老人昏眊，中年健忘”。從以上記載可以看出古代醫(yī)家在治療腎氣不足、腰膝酸軟、四肢痿軟等癥時常用淫羊藿。

3 淫羊藿及其復(fù)方制劑治療GIOP的實驗和臨床研究

3.1 實驗研究

淫羊藿及其復(fù)方制劑可以通過顯著改善骨代謝指標、有效糾正骨代謝異常、上調(diào)/降低相關(guān)通路/調(diào)節(jié)因子表達、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平等發(fā)揮其治療GIOP的作用。

3.1.1淫羊藿單味中藥治療GIOP的實驗研究：淫羊藿的主要有效成分為淫羊藿苷，被指出可以通過促進成骨細胞分化和抑制破骨細胞骨吸收來預(yù)防骨量丟失[3]。研究表明[4]淫羊藿苷可以抑制GC導(dǎo)致的骨細胞凋亡，使骨量增加，對GC引起的骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)具有良好的保護作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(bone morphogenetic protein7，BMP7)是骨形成過程中至關(guān)重要的調(diào)節(jié)因子之一，能夠誘導(dǎo)成骨細胞分化，促進骨重建，具有防治OP的作用[5]。有研究[6]表明GC可以使骨組織中BMP7的表達下降而誘發(fā)OP。周樂等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿能夠使骨組織中BMP-7的表達上調(diào)，通過對骨組織中BMP7 mRNA和BMP7表達的上調(diào)作用發(fā)揮其預(yù)防GC所致骨損害的作用。

3.1.2淫羊藿配伍藥對治療GIOP的實驗研究：藥對是指兩味藥相配伍使用，可以取得更佳的治療效果，體現(xiàn)了中醫(yī)的相須、相使的配伍原則。研究表明[8]治療骨質(zhì)疏松癥較常用的中藥有淫羊藿、熟地黃、骨碎補等，藥對有淫羊藿-骨碎補、淫羊藿-女貞子等[9]。劉仁慧等[10]在實驗中發(fā)現(xiàn)外源性GC過多攝入可以抑制大鼠腎上腺皮質(zhì)功能，使內(nèi)源性血清皮質(zhì)醇(cortisol，COR)水平下降，且能抑制成骨細胞活性，淫羊藿-女貞子配伍使用可以使激素的抑制作用得到一定程度的減弱。在此基礎(chǔ)上，康學(xué)等[11]進一步研究淫羊藿-女貞子配伍對GIOP大鼠激素水平和骨密度的影響，發(fā)現(xiàn)骨密度與內(nèi)源性COR、睪酮(testosterone，T)、雌二醇(estradiol，E2)呈正相關(guān)。GIOP的發(fā)生與內(nèi)源性激素水平密切相關(guān)，激素可以通過抑制體內(nèi)性激素水平而導(dǎo)致GIOP的發(fā)生。淫羊藿-女貞子配伍可以緩解GIOP大鼠COR的抑制，使 T、 E2水平升高，骨密度升高，可能通過對體內(nèi)激素水平的影響而發(fā)揮其治療GIOP的機制。已有研究證實[12]，淫羊藿主要發(fā)揮性激素樣作用來達到治療OP的作用。β轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)是骨重建過程中最重要的信號因子之一，TGF-β1亞型是其中重要一員。BMPs相關(guān)蛋白(Smads)是TGF-β家族成員細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的重要因子。TGF-β1可以活化Smad2/3蛋白，在OP中，TGF-β/ Smads通路是TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通路之一，在骨重建中有著重要作用。楊燕等[13]以TGF-β1/ Smads通路為切入點進行研究，認為淫羊藿-女貞子可以使TGF-β1/Smads通路中TGF-β、p-Smad2 /3及Smad4蛋白表達上調(diào)，Smad7蛋白表達下調(diào)，增強成骨細胞功能，減少骨量丟失而防治GIOP。成骨細胞在骨吸收和骨重建過程中發(fā)揮重要的作用，成骨細胞活性下降是發(fā)生GIOP的重要原因之一。淫羊藿苷對成骨細胞的增殖和分化具有促進作用[3]。柚皮苷是骨碎補的主要成分，可以明顯促進成骨細胞的成熟分化[14]，賈英民等[15]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷+柚皮苷組成骨細胞增殖能力較淫羊藿苷組成骨細胞增殖能力強，且成骨細胞堿性磷酸酶活性明顯增加，其機制可能與提高Smad4 mRNA表達水平有關(guān)系。

3.1.3淫羊藿復(fù)方制劑治療GIOP的實驗研究：中藥復(fù)方由3種或3種以上藥物配伍而成,臨床上常采用淫羊藿與補腎、活血、健脾等中藥組成復(fù)方治療GIOP。張國哲等[16]認為GIOP往往具有脂類代謝異常，發(fā)病機制之一可能與脂肪細胞型脂肪酸結(jié)合蛋白(adipocyte fatty-acid binding protein，A-FABP)升高和血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低有關(guān)。采用含有淫羊藿的中藥組方，以補腎填精益髓為治法，實驗發(fā)現(xiàn)補腎組大鼠骨密度和血清HDL-C 含量均明顯增加，A-FABP 表達顯著降低，含有淫羊藿成分的補腎中藥可以通過降低 A-FABP 的表達和調(diào)節(jié)脂類代謝防治GIOP。骨組織成骨細胞特異基因(Osterix)是成骨細胞分化、成熟和骨形成不可或缺的一種轉(zhuǎn)錄因子。核心結(jié)合因子2(runt related transcription factor 2,Runx2)蛋白屬于 Runx 家族的一員，是調(diào)控骨形成轉(zhuǎn)錄和表達的重要轉(zhuǎn)錄因子。Osterix被認為是Runx2的下游靶點，其轉(zhuǎn)錄受 Runx2 調(diào)控[17]。王劍[18-19]等發(fā)現(xiàn)GIOP大鼠模型的骨組織Osterix mRNA及蛋白表達水平降低、腎組織Runx2 mRNA 及蛋白表達升高，認為這可能是GIOP的發(fā)病機制之一。王劍以補腎填精、益髓壯骨為法，采用含淫羊藿的補腎中藥復(fù)方，通過實驗發(fā)現(xiàn)，對比健脾、活血中藥復(fù)方，含有淫羊藿的補腎中藥可明顯上調(diào)骨組織Osterix mRNA及蛋白表達，下調(diào)腎組織 Runx2 mRNA 及蛋白表達，從而對GIOP具有明顯的治療作用。

3.2 臨床研究

較多臨床研究表明，含有淫羊藿的中藥對治療GIOP患者取得了良好的臨床療效。護骨膠囊(由淫羊藿、制何首烏、熟地黃等多味中藥根據(jù)“君、臣、佐、使”的配伍加工而成)顯著提高了51例GIOP患者的骨密度水平[20]。吳劍靜等[21]通過觀察50例GIOP患者，在使用GC治療的同時分別予兩組口服仙靈骨葆膠囊和鈣爾奇D+骨化三醇口服，結(jié)果顯示仙靈骨葆膠囊較鈣爾奇D+骨化三醇取得的臨床效果較明顯，在中醫(yī)證候方面效果更佳，不良反應(yīng)較小。史建強等[22]通過對66例采用激素治療而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)補骨膠囊(含淫羊藿等)能顯著降低GC所造成的OP的影響，降低血鈣、甲狀旁腺激素水平，增加骨密度。楊亞珊等[23]將80例GIOP患者隨機分成2組，對照組僅采用阿法骨化醇軟膠囊聯(lián)合碳酸鈣D3片，試驗組在此基礎(chǔ)上加服骨疏康膠囊(含淫羊藿等)，通過研究發(fā)現(xiàn)骨疏康膠囊在改善GIOP患者的骨代謝水平、增加骨密度方面具有重要意義。

4 結(jié)語

GIOP是最常見的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥之一，僅居于老年性骨質(zhì)疏松癥和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥之后，位于第三位。一項針對我國目前使用GC治療風濕病的患者調(diào)查研究[24]顯示，90%的患者存在骨量減少或骨質(zhì)疏松，其中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為41.4%。隨著人們生活水平提高，GIOP也越來越受到重視，除鈣劑、雙膦酸鹽等常規(guī)抗骨質(zhì)疏松西藥，中藥防治GIOP也逐漸得到重視。淫羊藿在我國古代就作為治療骨痿、骨痹的藥物而在臨床上廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代研究表明，淫羊藿可以顯著改善骨代謝指標，有效糾正骨代謝異常。臨床上含有淫羊藿的中藥復(fù)方能顯著改善GIOP患者的臨床癥狀。由于中藥復(fù)方成分的復(fù)雜性，使之作用機理研究尚不明確，藥物對骨骼及其內(nèi)部各個互相關(guān)聯(lián)系統(tǒng)功能的影響、對血液循環(huán)的影響，以及身體各組織對藥物的敏感性和藥物的專一性等問題仍有待進一步探究；中藥復(fù)方藥物如何合理配伍應(yīng)用仍需深入探討。

目前關(guān)于淫羊藿治療GIOP的研究多以實驗研究為主，雖然中藥治療糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的臨床研究論文日益增多，但目前相關(guān)臨床研究水平離規(guī)范要求的標準尚存在一定的差距，評判標準不統(tǒng)一，主觀性強，究其原因，主要是臨床試驗未能嚴格遵從隨機、對照、盲法的原則來進行設(shè)計。同時，單味中藥及其有效成分的研究與中醫(yī)“辨證施治”理論相悖，研究意義值得商榷。應(yīng)按循證醫(yī)學(xué)的要求和方法研究中藥治療GIOP的療效，開展進行多中心、前瞻性、隨機研究試驗的臨床研究，進一步驗證中醫(yī)藥治療GIOP的臨床療效，闡明中藥治療GIOP的藥理機制，探討中藥對改善糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者的骨質(zhì)量、降低骨質(zhì)疏松性骨折風險的干預(yù)作用，最終開發(fā)出安全有效的中藥新藥。