18F-FDG PET/CT半定量參數在非小細胞肺癌預后判斷中的研究進展

殷 雷，廖栩鶴，張建華，王榮福

(北京大學第一醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100034)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常見的肺癌類型[1]，為一組起源相似而生物學行為及預后不同的異質性腫瘤。影響NSCLC預后的因素多達150種以上[2]。18F-FDG PET/CT檢查相關的葡萄糖代謝半定量參數最大標準化攝取值(maximum standardized uptake value, SUVmax)、最大標準化攝取峰值(peak standardized uptake value, SUVpeak)、平均標準化攝取值(mean standardized uptake value, SUVmean)、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)及總糖酵解量(total lesion glycolysis, TLG)等為NSCLC的獨立預后因素。本文對以上葡萄糖代謝半定量參數在評估NSCLC預后中的臨床進展進行綜述。

1 葡萄糖代謝顯像半定量參數

18F-FDG PET/CT檢查已在臨床廣泛開展，在惡性腫瘤分期、預后評估、療效監(jiān)測等方面均具有重要價值[3]。18F-FDG PET/CT可非侵襲地評估腫瘤組織葡萄糖代謝狀態(tài)，SUVmax作為惡性腫瘤評估標準已被臨床認可[3-5]。隨著圖像處理技術的發(fā)展和影像學軟件的開發(fā)，近年發(fā)現SUVpeak[6-7]、SUVmean[8]、MTV[9-11]、TLG[9-11]等在腫瘤預后評估、分子狀態(tài)預測等方面具有良好應用價值。

SUVmax為所勾畫的感興趣體積(volume of interest, VOI)中放射性攝取水平最高的單個像素的標準化攝取值(standardized uptake value, SUV)，不受VOI勾畫方式的影響，但受放射性計數干擾。SUVmean為覆蓋腫瘤病灶或VOI內的全部像素的SUV平均值，與SUVmax比較，SUVmean受圖像像素大小的影響較小，更能反映腫瘤的整體代謝狀況。SUVpeak為一種特殊的SUVmean，其VOI為病灶內具有固定大小和形狀的區(qū)域，此區(qū)域可將SUVmax所在像素作為中心，也可為病灶中攝取水平最高的區(qū)域，SUVpeak改善了統計噪聲導致的數據波動。MTV可在解剖定位的基礎上反映病灶的代謝容積，是高攝取病灶的體積，一般經自動/半自動法測定VOI，包括固定閾值法、梯度分割法等：固定閾值法是在設定閾值的基礎上利用軟件對高攝取病灶進行容積分割，從而勾畫病灶邊緣，計算代謝體積，目前對MTV的最佳閾值尚無定論；梯度分割法則通過分析腫瘤邊緣與背景之間的梯度差勾畫VOI。TLG則是MTV與VOI內SUVmean的乘積，既能反映腫瘤代謝活性，又能反映腫瘤代謝體積。反映原發(fā)灶的參數包括原發(fā)灶MTV(MTV of primary lesion， pMTV)和原發(fā)灶TLG(TLG of primary lesion， pTLG)；反映整個機體腫瘤負荷的參數包括原發(fā)灶、轉移性淋巴結和遠處轉移病灶的MTV之和(whole-body MTV， MTVwb)或TLG之和(whole-body TLG， TLGwb)。

2 葡萄糖代謝顯像半定量參數評估NSCLC預后的價值

治療前SUVmax[4-5]、SUVmean[8-12]、MTV[9-11]和TLG[9,11]均是對NSCLC具有預后價值的葡萄糖代謝顯像半定量參數。近期一項Meta分析[13]顯示高水平葡萄糖代謝顯像半定量參數均與NSCLC患者高復發(fā)率和死亡率相關，且相比SUVmax，SUVmean、MTV和TLG更能反映驅動基因突變、腫瘤異質性和預后等生物學行為。此外，MTV[9-11]和TLG[9,11]作為優(yōu)于SUVmax的NSCLC患者預后生存指標被推薦使用。

筆者分析2012—2018年間關于18F-FDG PET/CT半定量參數與NSCLC預后關聯分析的16項具有較強代表性的研究[4-12,14-20]，從樣本(樣本量、分期)、治療方案、預測結果[無進展生存期(progress-free survival， PFS)或總生存期(overal survival， OS)]、SUV及變量類型和分類變量分類法、主要統計學方法分析并對比各研究之間的異同。首先，13項研究[4-5,8-12,14-19]肯定了SUV對NSCLC的預后價值，且均認為高水平SUV提示NSCLC預后不良；其中Park等[4]分析182例未進行TNM分期的NSCLC患者的資料，發(fā)現SUVmax較SUVmean和MTV具有更好的預測預后能力。8項研究[8-12,14,17,19]發(fā)現，一旦將SUVmean、SUVpeak、MTV、TLG等部分或全部與SUVmax共同納入預后分析，這些半定量參數便顯示出較SUVmax更為優(yōu)越的預后價值，尤其MTV和TLG。2項研究[10,14]認為，相比SUVmax和TLG，MTV具有更好的預后價值：Sharma等[10]對60例接受鉑類藥物化療的NSCLC患者進行分析，參數包括SUVmax、SUVmean、pMTV、wbMTV、pTLG和wbTLG，證實僅pMTV是OS獨立預后因素；Dashevsky等[14]分析110例NSCLC(ⅢB期)患者資料，參數包括SUVmax、wbMTV和wbTLG，發(fā)現wbMTV是OS唯一預測指標。有研究[17]對99例NSCLC(Ⅰ期)患者進行多因素分析，發(fā)現wbTLG可獨立預測PFS；4項研究[9,11,15,19]經多因素分析，發(fā)現wbMTV和wbTLG均為PFS和/或OS的預測參數。有3項研究[6-7,20]否定了治療前SUV的預后價值，但其中2項研究[6-7]肯定了治療后SUV具有評估NSCLC預后的價值。另1項研究[20]只對SUVmax進行了分析，未將其他SUV納入。此外，采用多因素分析的研究[4,11,14]同時認為SUV聯合其他預后因子(年齡、性別、TNM分期、吸煙史、腫瘤位置、原發(fā)灶最大徑、病理類型、分化程度、腫瘤標志物等)可進一步提高預測效能。

SUV判斷NSCLC預后的價值已得到認可，但目前還存在如下問題。

(1)研究設計：16項研究均采用回顧性隊列或病例對照研究，在樣本、變量方面存在選擇偏倚，且均無具體隨機化抽樣的處理方法，還需進一步細化。

(2)變量性質：有5項研究[5,8-9,11,14]將SUV選為連續(xù)變量，8項研究[4,10,12,15-18,20]SUV為分類變量，2項研究[6,19]中SUV作為連續(xù)變量和分類變量均納入分析，1項[7]未說明。發(fā)現NSCLC腫瘤異質性、驅動基因突變、預后等均與18F-FDG PET/CT半定量參數SUV，特別是MTV、SUVmean、TLG等具有強關聯，但隨著瘤體增大，乏氧、壞死逐漸出現，當瘤體超過一定大小后，這些關聯便明顯減弱[4,9]。但一項以SUVmax、SUVpeak為連續(xù)變量的研究[6]并未發(fā)現半定量參數具有預后價值；以SUVmax為分類變量的研究[20]結果亦是陰性。此外，各研究[4,6,10,12,15-20]分類變量的截點選取也存在差異，如ROC曲線分析法、中位數法、遞歸分割法，或根據既往報道選取截點，其中以ROC曲線法最常見。此外，有研究[19]將連續(xù)變量進行對數轉換，使變量趨于正態(tài)分布。因此數據的分布形態(tài)及處理方法的不統一可能影響分析結果。

(3)統計學方法：16項研究中，11項[4,6-12,14-15,19]采用多因素Cox比例風險分析，5項[5,8,16,18,20]采用單因素法(單因素Cox比例分析、Log-Rank檢驗、Kaplan-Meier曲線)。單因素生存分析忽略了其他變量的影響，說服力較弱。多因素分析更具意義，但其變量入選多因素模型的標準不統一。統計學方法的不同必然造成結果的差異和預測效能的不同。

(4)其他：①MTV勾畫方法，常見固定閾值法、梯度分割法等，以上16項研究均采用固定閾值法，目前對最佳閾值尚無定論；②其他預測變量的納入，與表皮生長因子受體基因突變相關的因素很多，研究者根據既往報道和專業(yè)知識選擇不同預測變量納入分析，不同變量的進入可能導致結果差異。

總之，相較其他SUV，SUVmax常作為首選的NSCLC預后因子，但當測定其他SUV或不同患者SUVmax相近時，推薦選用能夠體現更多腫瘤信息的MTV或TLG作為NSCLC預后判斷指標。

3 小結與展望

作為非侵襲性功能顯像，18F-FDG PET/CT在NSCLC患者預后判斷中具有獨特意義，其半定量參數(SUVmax、SUVmean、SUVpeak、MTV和TLG等)具有重要價值。但是，既往多為回顧性研究，存在選擇偏倚；統計方法多采用Logistic回歸分析，對樣本量要求高、納入變量有限、可能忽略變量間共線性。今后可通過建立前瞻性隊列研究，選取更多具有潛在預后價值的參數，運用計算機進行數據深度挖掘，選取核醫(yī)學影像組學參數，經人工智能神經網絡分析建模等進行深入探討。