MRI引導(dǎo)經(jīng)皮冷凍消融治療腫瘤研究進(jìn)展

李澤勇，于佳琳，李 濤，朱婭奇，楊漢豐，杜 勇

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000)

經(jīng)皮冷凍消融(percutaneous cryoablation, PCA)是腫瘤的微創(chuàng)介入治療方式之一，與手術(shù)切除、放化療等傳統(tǒng)治療方式相比，具有微創(chuàng)、無痛等優(yōu)點(diǎn)，患者術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少且輕[1]。目前對PCA的引導(dǎo)方式有超聲、CT、MRI。相比超聲和CT，MRI具有高軟組織分辨率、無電離輻射、實(shí)時(shí)顯像等優(yōu)點(diǎn)。隨著介入性MR設(shè)備的發(fā)展，MRI引導(dǎo)PCA(MRI guided PCA, MRI-PCA)不僅可用于介入治療小腫瘤，還可作為減瘤手段，聯(lián)合其他治療方式延長患者生存時(shí)間、提高其生存質(zhì)量。本文對MRI-PCA的發(fā)展和優(yōu)勢、冷凍消融的機(jī)制及MRI-PCA在腫瘤方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 介入性MR設(shè)備的發(fā)展

20世紀(jì)90年代，開放式MR設(shè)備用于引導(dǎo)介入治療，但由于場強(qiáng)低、圖像質(zhì)量差，其價(jià)值未能充分體現(xiàn)。2004年，閉孔MR引導(dǎo)設(shè)備進(jìn)入市場，由于其場強(qiáng)較高，逐漸成為重要的介入性MR設(shè)備[2]。此外，柔性線圈的應(yīng)用擴(kuò)大了介入手術(shù)的范圍。近年來，介入性MR設(shè)備趨向于閉孔式發(fā)展，介入器材的MR兼容化和微型化使MRI-PCA快速發(fā)展。對于長磁體MR設(shè)備，可采用替代器材遠(yuǎn)距離操作[1]。過去十年中，MRI-PCA技術(shù)在臨床中的應(yīng)用已趨于成熟。

2 冷凍消融治療腫瘤的機(jī)制

冷凍消融造成腫瘤組織損傷的機(jī)制包括直接細(xì)胞損傷、血管損傷、細(xì)胞凋亡和冷凍誘導(dǎo)的免疫損傷，各機(jī)制間具有協(xié)同作用[3]。直接細(xì)胞損傷指細(xì)胞內(nèi)冰晶和細(xì)胞內(nèi)高滲環(huán)境直接造成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷和蛋白質(zhì)變性。血管損傷引起栓塞是解凍后組織壞死的關(guān)鍵。細(xì)胞凋亡是外圍冷凍區(qū)細(xì)胞死亡的形式之一。此外，冷凍消融保留了腫瘤相關(guān)抗原結(jié)構(gòu)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

普遍認(rèn)為細(xì)胞致死溫度為-40℃，冰球邊界溫度為0℃，因此冷凍范圍應(yīng)超過腫瘤邊緣1 cm，以確保腫瘤被完全消融。此外，快速冷凍、緩慢解凍、重復(fù)冷凍均可增強(qiáng)有效殺傷效果；局部解剖、組織類型亦會影響冷凍消融效果，如大血管附近的腫瘤難以完全消融，結(jié)締組織和纖維組織對低溫的耐受力較強(qiáng)[4]。

3 不同方式引導(dǎo)PCA的優(yōu)缺點(diǎn)

PCA的常規(guī)引導(dǎo)方式有超聲、CT、MRI。超聲引導(dǎo)的最大優(yōu)勢是實(shí)時(shí)顯像、操作方便、無電離輻射，但易受聲波傳播介質(zhì)影響，且后方聲影及側(cè)方回聲失落效應(yīng)使其難以在單一切面完整地顯示冰球形態(tài)。CT圖像密度分辨率高，可三維重建，不受腸氣、骨骼影響，能清晰顯示冰球的完整邊界，但不能實(shí)時(shí)顯像，需反復(fù)多次掃描確定針尖位置與冰球大小，患者接受輻射劑量較大[4]。

MRI-PCA具有高軟組織分辨率、無電離輻射、任意平面實(shí)時(shí)成像和微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，可實(shí)時(shí)監(jiān)測進(jìn)針并顯示冰球和鄰近結(jié)構(gòu)，以避免重復(fù)穿刺及鄰近結(jié)構(gòu)損傷，且可實(shí)時(shí)精確指導(dǎo)多針組合，實(shí)現(xiàn)適形消融[4]。但MRI-PCA也存在操作空間有限、費(fèi)用高、穿刺針偽影(受針和主磁場方向B0的夾角影響，針垂直于B0時(shí)偽影最大，針與B0平行則不能顯示)等缺陷，手術(shù)中患者體位與進(jìn)針方向較為受限[1]。目前，越來越多研究[4-6]支持MRI-PCA用于治療小腫瘤，且對晚期腫瘤的姑息治療也已取得了令人鼓舞的結(jié)果，然而這些研究的證據(jù)基礎(chǔ)較為薄弱，尚需要進(jìn)一步完善。

4 MRI-PCA在腫瘤治療中的應(yīng)用

4.1 肝腫瘤 多項(xiàng)研究[5-7]表明，MRI-PCA治療肝腫瘤的安全性與有效性均較好。李成利等[5]在開放式MR設(shè)備下對37例肝癌患者(病灶最大徑0.8～3.8 cm)行PCA，技術(shù)有效率(technique effectiveness, TE)100%，術(shù)后1年局部腫瘤無進(jìn)展率(local tumor progression free, LTPF)和總體生存率(overall survival, OS)分別為94.6%(35/37)、97.3%(36/37)。Wang等[8]的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)肝腫瘤直徑在3.1～4.0 cm時(shí)，PCA治療后局部復(fù)發(fā)率(local recurrence, LR)低于射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)。Wu等[6]對32例特殊區(qū)域的肝腫瘤患者行MRI-PCA，且對其中13例血管豐富、鄰近大血管或較大的腫瘤聯(lián)合TACE治療，術(shù)后6、12個(gè)月OS分別為96.8%、90.6%。此外，MRI-PCA聯(lián)合免疫生物治療與二者單獨(dú)運(yùn)用相比，前者可增強(qiáng)腫瘤的殺傷效果，改善臨床預(yù)后[7]。

MRI-PCA治療肝腫瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥有膽/腸瘺、肝腎衰竭等，但MRI對肝內(nèi)血管、膽管顯像的固有優(yōu)勢有利于減少嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。Li等[9]對接受 PCA治療的肝腫瘤患者通過人工腹水隔離肝臟和腸道，有效降低了鄰近腸道損傷的風(fēng)險(xiǎn)并提高了腫瘤消融成功率，該方法對于預(yù)防PCA并發(fā)癥具有重要臨床指導(dǎo)意義，但尚需擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間，聯(lián)合其他治療進(jìn)一步挖掘其臨床價(jià)值。

4.2 腎癌 PCA適用于治療最大徑<4 cm的腎癌病灶，尤其是T1a期不能耐受手術(shù)者[10]。Thompson等[11]的隨機(jī)對照研究表明，PCA與部分腎切除術(shù)對T1a期腎癌療效相似，且優(yōu)于RFA。MRI-PCA治療小腎癌亦安全有效。van Oostenbrugge等[12]分析近年來發(fā)表在國外的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MRI-PCA治療小腎癌的TE、OS、無瘤生存率(disease-free survival, DFS)、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率及LR分別為85%～100%、89%～100%、92%～100%、0～9%和0～13%；而且利用高場強(qiáng)(1.5T、3.0T)MR設(shè)備的2篇研究報(bào)道的治療效果似乎優(yōu)于低場強(qiáng)MR設(shè)備，但設(shè)備對手術(shù)預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步探索。

MRI-PCA治療腎癌的主要并發(fā)癥包括出血、腎膿腫及結(jié)腸-腎集合系瘺。結(jié)腸-腎集合系瘺與鄰近腸道低溫?fù)p傷有關(guān)，可采取腎周間隙水剝離或氣體分離以避免低溫?fù)p傷[13]。由于纖維組織對低溫?fù)p傷的耐受力強(qiáng)，且尿液是進(jìn)行MR檢查的天然對比劑，使得MRI-PCA對鄰近集合系統(tǒng)腎腫瘤治療極具優(yōu)勢[14]。隨著技術(shù)的發(fā)展，實(shí)時(shí)MRI溫度監(jiān)測也可能降低損傷鄰近重要結(jié)構(gòu)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 前列腺癌 PCA可作為微小前列腺癌及手術(shù)不可切除前列腺癌的替代治療方法[15]。目前關(guān)于MRI-PCA治療前列腺癌的研究較少，有研究[16]將其用于前列腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的補(bǔ)救治療。Overduin等[17]對47例前列腺癌放療后患者行MRI-PCA，并分析冰球超出腫瘤邊緣的距離與臨床預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示距離>10 mm、5～10 mm、<5 mm者LTPF分別為100%、85%、15%，當(dāng)距離<5 mm時(shí)腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。前列腺解剖位置特殊，鄰近直腸、膀胱且有尿道穿行，周圍血管及神經(jīng)豐富，因此在行MRI-PCA過程中應(yīng)注意預(yù)防和處理直腸/尿道瘺、尿路感染、尿潴留等相關(guān)并發(fā)癥[16-17]。冷凍消融的微創(chuàng)性、MRI高軟組織分辨率對血管神經(jīng)的清晰顯示，有助于降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 子宮肌瘤 子宮肌瘤是子宮最常見良性腫瘤。目前，子宮肌瘤剜除術(shù)、子宮全切/次全切是治療子宮肌瘤常用方法，但對患者的損傷均較大，常影響患者生活質(zhì)量甚至生育功能。MRI-PCA治療子宮肌瘤安全、有效[18-19]。Sakuhara等[18]對6例子宮肌瘤患者行MR-PCA，患者術(shù)后相關(guān)癥狀均明顯緩解，隨訪1年肌瘤平均縮小率為79.4%，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。MRI-PCA可明顯提高子宮肌瘤患者生活質(zhì)量，為有保留子宮需求的患者提供了治療選擇，但當(dāng)前研究樣本量少、隨訪時(shí)間較短，需進(jìn)一步研究證實(shí)其療效。

4.5 乳腺癌 Pusztaszeri等[20]對11例乳腺癌患者行MRI-PCA，僅2例乳腺癌完全消融，其余均有導(dǎo)管內(nèi)原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)或浸潤性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)殘留。1項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)[21]顯示，MRI-PCA治療乳腺癌的最大優(yōu)點(diǎn)是保留乳腺及其鎮(zhèn)痛特性，但治療后腫瘤常殘留致效果欠佳，可能原因有：①系統(tǒng)研究納入的腫瘤均較大；②IDC具有多灶性，且DCIS對冷凍消融敏感性較低。PCA對直徑>1.5 cm、含有DCIS和IDC的乳腺癌控制效果差于RFA，擴(kuò)大消融范圍、延長冷凍時(shí)間、重復(fù)冷凍可以達(dá)到與RFA相似的效果，故術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后精確評估DCIS、IDC及腫瘤大小對于改善臨床預(yù)后至關(guān)重要，但目前的介入性MR設(shè)備對DCIS和IDC的診斷效能仍待進(jìn)一步評估。MRI-PCA治療乳腺癌的并發(fā)癥主要是冷凍導(dǎo)致的皮膚壞死，在術(shù)區(qū)熱敷溫鹽水和皮下注射生理鹽水可減少該類并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

4.6 肺癌 由于MRI肺部成像存在固有缺陷，MRI-PCA治療肺癌的研究較少。MRI-PCA治療肺癌技術(shù)上可行，且短期療效較好，尤其是對于不宜手術(shù)治療的肺癌患者，亦可作為肺癌微創(chuàng)減瘤手段，與其他治療方法結(jié)合，有效控制腫瘤進(jìn)展、提高患者生存質(zhì)量。Liu等[22]對21例肺癌患者行MRI-PCA，隨訪1年結(jié)果顯示OS、LTPF分別為90.5%、81.0%。與單純化療相比，MR-PCA聯(lián)合化療可提高肺癌患者臨床療效、延長生存時(shí)間、提高免疫力[23]。此外，有研究[24]表明PCA術(shù)后肺癌周圍的環(huán)形影對評價(jià)腫瘤殘存和復(fù)發(fā)很重要，而MRI對環(huán)形影的顯示較CT更清晰。

4.7 其他腫瘤 MRI是顱內(nèi)結(jié)構(gòu)及腫瘤的最佳顯像方式。Li等[25]對6例囊性腦轉(zhuǎn)移瘤行MRI-PCA，所有患者均能耐受，隨訪至術(shù)后3個(gè)月時(shí)5例生存，1例死于繼發(fā)性肺部感染，并發(fā)癥有頭痛、惡心、發(fā)熱、甚至神經(jīng)功能損傷。隨著fMRI的發(fā)展，加之冷凍消融范圍的可預(yù)測性和可控制性，使得MRI-PCA有望在避免嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的前提下有效控制腫瘤進(jìn)展甚至根除腫瘤。

MRI-PCA在Morton神經(jīng)瘤和骨盆腫瘤中的應(yīng)用也有報(bào)道。Cazzato等[26]對20例Morton神經(jīng)瘤患者進(jìn)行MRI-PCA，TE為100%，隨訪期間(平均19.7個(gè)月)患者滿意度較高，疼痛明顯緩解，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。此外，張肖等[27]對9例骨盆腫瘤(包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤)行MRI-PCA治療，TE為100%，術(shù)后患者疼痛不同程度緩解，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥；隨訪6個(gè)月2例發(fā)生轉(zhuǎn)移；骨盆腫瘤易于通過松質(zhì)骨擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，單純MR-PCA術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，可嘗試結(jié)合放化療。

綜上所述，MRI-PCA是一種安全可行、微創(chuàng)無痛的腫瘤介入治療方法，在治療某些早期腫瘤方面可媲美外科手術(shù)或其他經(jīng)皮治療技術(shù)，可視化優(yōu)勢使其在治療關(guān)鍵部位腫瘤方面極具潛力，但目前亟需進(jìn)一步探索提取MRI-PCA療效最優(yōu)的腫瘤特征，以制定合理的適應(yīng)證、禁忌證，使患者受益最大化。目前尚缺乏MRI-PCA聯(lián)合全身性方案治療腫瘤效果的相關(guān)研究，且成本問題和介入設(shè)備MR兼容等技術(shù)問題亦制約其臨床應(yīng)用。