血清25-(OH)維生素D3與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性研究進(jìn)展

蘇敏，杜聯(lián)，謝春光

維生素D3是人體必需的維生素，其自身沒有生物學(xué)活性，經(jīng)過肝臟被25-羥化酶催化為25-(OH)VD3，經(jīng)過腎臟被轉(zhuǎn)換為25-(OH)D3，二者皆具備生物活性。25-(OH)維生素D3是由VD與VD受體（VDR）結(jié)合形成的異二聚體，其通過引起靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮生物學(xué)作用[1～2]。它與其衍生1,25-(OH)2D3具有多種活性，可調(diào)節(jié)機(jī)體組織細(xì)胞生長(zhǎng)分化、免疫應(yīng)答和胰島素分泌等[3～4]，因此可對(duì)DPN產(chǎn)生積極影響。

1 血清25-(OH)維生素D3與DPN發(fā)生的關(guān)系

DPN是糖尿病（DM）最主要、最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，研究發(fā)現(xiàn)[5]DM病人中約50%以上均合并患有DPN。有研究表明DPN患者的DM持續(xù)時(shí)間較普通患者更長(zhǎng)，而DM的持續(xù)時(shí)間與25-(OH)D3呈負(fù)相關(guān)，也就是說，隨著DM時(shí)間的增長(zhǎng)，25-(OH)D3水平隨之降低，DPN風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高[6]。AhmaDieh等人[7]研究發(fā)現(xiàn)，確實(shí)在DPN病人中維生素D匱乏更加常見。有多項(xiàng)[8～9]研究顯示VD匱乏可單獨(dú)影響DPN的發(fā)生，由此可見，患有VD缺乏癥的病人更加容易發(fā)生DPN，發(fā)生幾率大約是正常維生素D水平患者的1.22倍。當(dāng)25-(OH)D3＜17.22 ng．mL-1時(shí)，提示有DPN的可能，當(dāng)25-(OH)D3＜16.01 ng．mL-1時(shí)，預(yù)示著DPN的發(fā)生。當(dāng)25-(OH)D3缺乏時(shí)，可直接損害或通過氧化應(yīng)激、一氧化氮途徑損害微血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及減少微血管血流導(dǎo)致神經(jīng)纖維的缺血和損傷[10]，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生。與我們一般認(rèn)為不同的是，Esteghamati等[11]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，維生素D的水平與DPN發(fā)生之間并不是線性關(guān)系，維生素D＞40 μg．L-1組比維生素D在30～40 μg．L-1組的患病率更高，這與和維生素D依賴鈣離子水平在DPN中發(fā)揮積極作用相關(guān)。

2 血清25-(OH)維生素D3在DPN發(fā)生機(jī)制中的作用

2.1 血清25-(OH)維生素D3與胰島素分泌

研究[12]發(fā)現(xiàn)由于葡萄糖刺激產(chǎn)生的胰島素分泌會(huì)因?yàn)榫S生素D缺乏受到損害，而血清25-(OH)D3可明顯增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能與葡萄糖刺激產(chǎn)生的胰島素分泌[13]。SergeevIN[14]指出維生素D的活性形式1,25-(OH)2D3可誘導(dǎo)細(xì)胞Ca2+信號(hào)通路調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的胰島素分泌，同時(shí)，體外研究也表明1,25-(OH)2D3可刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素[15～16]，血清25-(OH)維生素D3可增強(qiáng)胰島素分泌與合成來調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)與胰島素的敏感性[17]，從而減少炎癥過程，降低胰島β細(xì)胞表達(dá)的VDR與酶[18]?？缒さ鞍?7（Tmem27）是在胰腺β-細(xì)胞中表達(dá)的一種蛋白，在胰島素分泌和胰島β細(xì)胞增殖中起著重要作用。而1,25-(OH)2D3可上調(diào)Tmem27的表達(dá)，從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖與胰島素分泌[12]。

2.2 血清25-(OH)維生素D3與胰島保護(hù)

維生素D3是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，T、B淋巴細(xì)胞中也存在VDR[19]，所以維生素D3活性形式25-(OH)維生素D3可調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的增殖與分化。Wolden-KirkH等[20]發(fā)現(xiàn)了維生素D保護(hù)胰腺細(xì)胞作用的分子通路，維生素D活化后可阻斷細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡，使受損的胰島β細(xì)胞恢復(fù)分泌功能。而25-(OH)維生素D3是由維生素D3轉(zhuǎn)化而來的，其具備生物活性，因此其可以控制胰島β細(xì)胞凋亡，保護(hù)胰島β細(xì)胞，修復(fù)胰島素分泌功能。CandidoFG與BressanJ也指出1,25-(OH)2D3可以保護(hù)胰腺β細(xì)胞，保持正常胰島素分泌，以此維持正常的葡萄糖耐量[21]。

2.3 血清25-(OH)維生素D3與胰島素抵抗

有研究[12]發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致GK大鼠葡萄糖代謝失調(diào)，以通過降低脂肪PPAR-γ表達(dá)和惡化β細(xì)胞功能和質(zhì)量來增加胰島素抵抗。TalaeiA[22]等人讓100名維生素D匱乏的2型糖尿病病人持續(xù)8周口服維生素D3，每周5萬單位，最終顯示治療后空腹血糖（FPG），血清胰島素和HOMA-IR水平都得到明顯改善，表明補(bǔ)充維生素D3能減少T2DM的胰島素抵抗。最新研究[23]顯示血清25-(OH)維生素D3是MatsudaISI和HOMA-IR獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其水平越高，HOMA-IR值越低，胰島素抵抗越弱，而MatsudaISI值則隨著血清25-(OH)維生素D3的水平增高而增高，這表明胰島素敏感性隨著血清25-(OH)維生素D3水平的升高而逐漸增加。表明清25-(OH)維生素D3可降低胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，并且對(duì)其具有獨(dú)立影響性。因此，補(bǔ)充維生素D3可有效緩解胰島素抵抗。

2.4 血清25-(OH)維生素D3與神經(jīng)修復(fù)再生的關(guān)系

維生素D是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與神經(jīng)遞質(zhì)的有效誘導(dǎo)劑，并參與神經(jīng)遞質(zhì)合成酶的生物合成。維生素D的加入可促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的分泌[24]，NGF能促進(jìn)外周神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、成熟，使周圍神經(jīng)系統(tǒng)功能維持在健康水平，并加速受損傷周圍神經(jīng)的修復(fù)過程。Menezes等人[25]在研究中表明，25-(OH)D3能夠通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少細(xì)胞炎性反應(yīng)，使得血管內(nèi)皮NO合成增多，促進(jìn)星狀細(xì)胞神經(jīng)生長(zhǎng)因子mRNA和蛋白的表達(dá)，在介導(dǎo)保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的同時(shí)，清除活性氧物質(zhì)。另外，雪旺細(xì)胞可有效增進(jìn)髓磷脂形成，分泌各種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以營(yíng)養(yǎng)、支持、加速神經(jīng)元和軸突的修復(fù)再生，而血清25-(OH)D3可直接上調(diào)雪旺細(xì)胞神經(jīng)生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)，作用于神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)損傷神經(jīng)的修復(fù)再生[26]。有實(shí)驗(yàn)[27]表示，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平過低和神經(jīng)鈣代謝異常會(huì)導(dǎo)致血清25-(OH)D3缺乏，而血清25-(OH)D3本身通過與分布在外周神經(jīng)的VDR結(jié)合，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)，促進(jìn)周圍神經(jīng)分化，有助于周圍神經(jīng)的修復(fù)再生。同時(shí)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明予一定量的維生素D3給維生素D缺乏的糖尿病大鼠，可促進(jìn)其神經(jīng)生長(zhǎng)因子的合成[28]，添加維生素D3類似物能加速其糖尿病神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺陷逆轉(zhuǎn)[27～29]。以上表明血清25-(OH)維生素D3對(duì)于受損神經(jīng)的修復(fù)再生至關(guān)重要。

2.5 其他

糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生、發(fā)展大多數(shù)和多元醇通路激活、糖基化終末產(chǎn)物的形成、血管自身免疫、氧化應(yīng)激等有關(guān)?；颊唧w內(nèi)維生素D嚴(yán)重不足，身體處在應(yīng)激狀態(tài)之下，能誘發(fā)胰島素抵抗，加速炎性因子釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而損傷血管壁，引起神經(jīng)缺血，促進(jìn)DPN形成[30]。此外，維生素D3缺乏可引起中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞抗菌肽表達(dá)增加，削弱抗菌藥物作用，使DPN潰瘍及感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。1,25-(OH)2D3是VD的活性形式，與VDR結(jié)合，在許多組織中表達(dá)，調(diào)節(jié)參與的基因的表達(dá)、鈣代謝、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡和免疫。其通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的趨化、吞噬反應(yīng)及抗微生物肽的產(chǎn)生來刺激先天免疫反應(yīng)，通過刺激T調(diào)節(jié)細(xì)胞與抑制Th1和Th17細(xì)胞分化，強(qiáng)烈增強(qiáng)IL-10產(chǎn)生，抑制炎癥發(fā)生[22]，因此，維生素D匱乏可加速糖尿病周圍血管與神經(jīng)炎癥，促進(jìn)DPN發(fā)生。蛋白羰基、髓過氧化物酶、晚期糖基化終末產(chǎn)物及超氧化物歧化酶均參與并促進(jìn)了氧化應(yīng)激，Nikooyeh等[32]研究指出VD可降低2型DM病人血清中這4種物質(zhì)濃度，說明VD可一定程度上保護(hù)周圍神經(jīng)免受氧化應(yīng)激產(chǎn)生的損害。

3 血清25-(OH)維生素D3在DPN治療中的進(jìn)展

LeeP等人[33]研究發(fā)現(xiàn)口服骨化三醇治療3月后，DPN患者疼痛癥狀較前明顯改善。近期臨床試驗(yàn)[9]顯示短期口服維生素D3補(bǔ)充劑可緩解2型DM病人的VD狀況與神經(jīng)病變癥狀。另有研究數(shù)據(jù)表明[34]，補(bǔ)充VD3可預(yù)防HG和MG(高葡萄糖和甲基乙二醛)引起的外周神經(jīng)損傷，包括內(nèi)源性H2S系統(tǒng)恢復(fù)，這可能為臨床治療DPN提供VD3的基礎(chǔ)支持。陳福蓮等人的研究[35]發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D3與神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)，因此推測(cè)補(bǔ)充VD3可加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，緩解DPN導(dǎo)致的肢體麻木。在Lee與Chen[33]一項(xiàng)研究中，給予51位有神經(jīng)性疼痛和維生素D缺乏癥的2型DM患者口服VD3治療，3個(gè)月后重新評(píng)估他們的神經(jīng)狀況，顯示視覺神經(jīng)狀況得到改善。Bell[36]的病例報(bào)告顯示，口服維生素D補(bǔ)充劑，即使是1型糖尿病患者，也可顯著改善周圍神經(jīng)病癥狀。

但是GulsethHL等人[37]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)患有T2D10±6.4年和VD匱乏的病人補(bǔ)充大量VD3并未改變胰島素敏感性或胰島素分泌。可能是由于包含具有不同種族背景的患者，各種葡萄糖動(dòng)力藥物使用以及糖尿病持續(xù)時(shí)間的差異導(dǎo)致的異質(zhì)性。確實(shí)存在一些數(shù)據(jù)表明不同種族群體對(duì)維生素D補(bǔ)充的反應(yīng)不同[38]。Wagner等人[39]在前驅(qū)糖尿病或非藥物治療的T2D患者中未發(fā)現(xiàn)3萬IU/周的影響。同樣在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，每周服用維生素D3并無法改善維生素D匱乏且有2型DM風(fēng)險(xiǎn)患者的口服葡萄糖耐量或血糖狀態(tài)標(biāo)志物[40]。Jorde等[41]指出，維生素D補(bǔ)充劑在5年期間預(yù)防糖尿病前期患者T2D發(fā)展方面沒有效果。最近有些綜述也報(bào)道了維生素D補(bǔ)充對(duì)糖尿病控制不佳影響[42]。

4 小結(jié)

雖然現(xiàn)在對(duì)于血清25-(OH)維生素D3與糖尿病周圍神經(jīng)病變相關(guān)性的研究已經(jīng)有了很大進(jìn)展，但補(bǔ)充維生素D3是否有效仍存在爭(zhēng)議，且大量實(shí)驗(yàn)以大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停行晕丛谌梭w得到充分驗(yàn)證。雖有一些臨床試驗(yàn)證明有效，但在患者選擇上比較局限，干擾因素過多，無法證明是DPN緩解是補(bǔ)充維生素的單一原因。此外，在現(xiàn)已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，即使證明補(bǔ)充維生素D有效，對(duì)于維生素D匱乏程度與糖尿病周圍神經(jīng)病變嚴(yán)重程度是否成線性關(guān)系沒有一個(gè)確切說法，在DPN中補(bǔ)充維生素D3到什么程度最有助于神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)也無定論。因此，我們可以在這一方面做深入研究，建議進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在患者選擇上盡量減少干擾因素，比如要求患者來自同一國(guó)家地區(qū)、屬同一型糖尿病、使用同類型降糖藥或胰島素、對(duì)患者進(jìn)行年齡分段等，以便更好探討補(bǔ)充維生素D是否有效的臨床問題，以及前瞻性地探討如何給藥，給藥的途徑和持續(xù)時(shí)間，以此說明補(bǔ)充維生素D對(duì)DPN療效和臨床益處，幫助臨床醫(yī)師制定更為科學(xué)的維生素D補(bǔ)充方案，使之對(duì)臨床產(chǎn)生更大的指導(dǎo)作用。