胰島素瘤診療進展

胡瑞晴,王 清

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130033)

胰島素瘤是最常見的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其估計年發(fā)病率約1-3/百萬人，為臨床的少見腫瘤[1]。約90%為單發(fā)、良性、直徑<2 cm，絕大多數(shù)位于胰腺內(nèi)且均勻分布于胰腺的頭、體、尾部，其病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)與腫瘤細胞不適當(dāng)分泌胰島素相關(guān)，主要表現(xiàn)為低血糖癥狀，是非糖尿病患者低血糖最常見的原因[2]。由于可引起嚴重的代謝紊亂，嚴重者甚可危及生命，因此需早期診斷及治療。本文將從該病的臨床表現(xiàn)、病理、診斷、鑒別診斷及治療方面進行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

90%以上胰島素瘤直徑<2 cm，很少引起胰腺形態(tài)改變，其臨床表現(xiàn)與腫瘤細胞不適當(dāng)分泌胰島素相關(guān)，是內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖最常見的原因，_ENREF_6癥狀多發(fā)生在空腹或運動后，但也可出現(xiàn)在餐后或與進食無明顯相關(guān)[3]。臨床上低血糖癥狀通常分為神經(jīng)系統(tǒng)低血糖癥狀和兒茶酚胺升高引起的癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)低血糖癥狀包括復(fù)視、視力模糊、頭痛、行為改變、頭暈、乏力、健忘、意識喪失等。兒茶酚胺升高引起的癥狀包括心悸、震顫、多汗、饑餓感等。由于其臨床癥狀通常為發(fā)作性、非特異性的，且在不同個體及同一個體的不同時期表現(xiàn)會不同，易與其他科疾病混淆，現(xiàn)普遍認為Whipple三聯(lián)征是胰島素瘤診斷的基礎(chǔ)[4]：(1)低血糖癥狀和/或體征；(2)血糖小于50 mg/dl；(3)血糖糾正后癥狀可緩解。

2 病理特征

胰島素瘤為最常見的功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，以分泌胰島素為特征，其病理診斷主要依據(jù)肉眼、鏡下及免疫組織化學(xué)特點。90%以上胰島素瘤位于胰腺內(nèi)或與胰腺直接接觸，胰腺外胰島素瘤(異位胰島素瘤)非常少見，最常見于十二指腸壁[5]。根據(jù)病理特征，依據(jù)2010年WHO標(biāo)準(zhǔn)，可將胰島素瘤分為G1-G3級：G1：Ki67%≤2，核分裂計數(shù)(10個高倍視野)<2；G2：Ki67% (2%-30%)，核分裂計數(shù)(10個高倍視野)2-20；G3：Ki67%>20，核分裂計數(shù)(10個高倍視野)>20[6]。胰島素瘤的良惡性鑒別不依賴于病理特征，當(dāng)出現(xiàn)淋巴結(jié)或肝轉(zhuǎn)移或局部浸潤時，為惡性胰島素瘤。

3 診斷

胰島素瘤為非糖尿病患者低血糖最常見的原因，臨床如遇Whipple三聯(lián)征且排除了外源性胰島素及磺脲類等降糖藥物的攝入，需進行進一步檢查以確定低血糖的原因。

3.1 定性診斷

定性診斷主要指生化診斷，胰島素瘤生化特征為內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖。低血糖發(fā)作時采血測血糖、血胰島素、血C肽，結(jié)果提示內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖則高度提示胰島素瘤[7]。當(dāng)無自發(fā)性低血糖發(fā)作時，對于臨床高度懷疑胰島素瘤的患者，可進行標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌試驗以建立臨床診斷，目前最常用的為72 h饑餓試驗。進行72 h饑餓試驗誘發(fā)低血糖，饑餓試驗結(jié)束時血糖<55 mg/dL(3.0 mmol/l),胰島素 ≥3.0 μU/ml (18 pmol/l),C肽 ≥0.6 ng/ml (0.2 nmol/l) ，胰島素原 ≥5.0 pmol/l提示胰島素瘤[2]。但饑餓試驗陰性并不能完全排除胰島素瘤，當(dāng)反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀時，可重復(fù)饑餓試驗，或進行補充試驗以避免誤診。

3.2 定位診斷

定位診斷主要為影像學(xué)檢查，90%胰島素瘤為良性腫瘤，可經(jīng)手術(shù)治愈，對腫瘤的精確定位可指導(dǎo)選擇最佳手術(shù)方式，不僅可提高手術(shù)治愈率，且能盡可能保留正常胰腺實質(zhì)組織，減少術(shù)后胰腺內(nèi)、外分泌功能不全的發(fā)生率。影像學(xué)檢查對胰島素瘤的主要作用包括：確定腫瘤的胰腺內(nèi)定位、明確腫瘤與Wirsug管之間的距離、評估腫瘤是否單發(fā)、明確是否存在淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移[5]。目前用于胰島素瘤定位的影像學(xué)檢查主要包括以下幾種。

3.2.1超聲 超聲檢查臨床易獲取、無創(chuàng)且價格便宜，現(xiàn)為多數(shù)醫(yī)院胰島素瘤定位診斷的一線檢查[8]。但胰島素瘤位于腹膜后位，直徑多<2 cm，且多數(shù)胰島素瘤患者體型偏胖，普通經(jīng)腹超聲容易受腸腔氣體的影響，對于胰島素瘤定位靈敏度不高，研究表明，普通超聲檢查對胰島素瘤的靈敏度0%-86.5%。近年來，隨著超聲造影技術(shù)的引入，使超聲檢查的診斷價值大幅度提高，近期研究表明，超聲造影對胰島素瘤診斷靈敏度可高達80%以上[9]。

3.2.2CT CT現(xiàn)為多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)胰島素定位的一線檢查，為一種安全、簡單的檢查方法，其不依賴于操作者，可定位腫瘤的確切位置、評估腫瘤與周圍重要結(jié)構(gòu)的位置關(guān)系、確定是否存在轉(zhuǎn)移灶[5,10,11]。由于胰島素瘤多數(shù)直徑<2 cm，推薦進行動態(tài)CT掃描，動態(tài)CT對胰島素瘤診斷靈敏度為30%-60%。CT檢查容易遺漏體積小、靠近腸系膜血管以及位于胰頭部的腫瘤[12]，因此CT檢查陰性不能完全排除胰島素瘤存在，若臨床表現(xiàn)及生化檢查高度提示胰島素瘤，需進行進一步檢查。

3.2.3MRI MRI安全、無創(chuàng)，且可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，與CT檢查一樣，目前為多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)胰島素定位的一線檢查。胰島素瘤通常表現(xiàn)為T1加權(quán)像上的低信號強度和T2加權(quán)像上的高信號強度。胰島素瘤多<2 cm，MRI對體積小的腫瘤具有診斷優(yōu)勢，但其對胰島素瘤診斷靈敏度仍低，約40%-70%[13-15]。

3.2.4EUS EUS可將高頻超聲探頭置于緊鄰胰腺的位置[12]，可避免腸腔氣體的影響，與普通經(jīng)腹超聲相比有較高的空間分辨率，對胰島素瘤的靈敏度70%-90%[16]。胰島素瘤典型的EUS表現(xiàn)為界限清楚、邊界清晰的均質(zhì)低回聲[5]。雖然EUS對胰島素瘤靈敏度高，但其有不足，限制了其臨床應(yīng)用：a.EUS依賴于操作者的經(jīng)驗，可出現(xiàn)假陽性及假陰性結(jié)果；b。某些胰島素瘤為等回聲，EUS檢查可為陰性；c.EUS的對腫瘤定位的靈敏度取決于腫瘤在胰腺的位置，EUS對胰頭部腫瘤的靈敏度最高，對胰尾部腫瘤的靈敏度最低;d.EUS不能發(fā)現(xiàn)胰腺外病變、淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移，對胰腺外病變及轉(zhuǎn)移灶的診斷不夠[12,16]。盡管EUS靈敏度高，但由于其需要全身麻醉，尚不作為胰島素瘤的一線檢查，當(dāng)CT、MRI檢查陰性時，可考慮行EUS。

3.2.5IOUS 術(shù)中超聲應(yīng)用高頻探頭直接對胰腺顯像，可避免胰腺表面氣體及器官的影響，對胰島素瘤診斷靈敏度高，對胰腺內(nèi)胰島素瘤診斷靈敏度可高達95%，結(jié)合術(shù)中仔細觸診，其診斷靈敏度可高達100%[17]。且IOUS可明確腫瘤與胰管、膽管及周圍重要血管的位置關(guān)系，有助于選擇最佳手術(shù)方式(腫瘤切除術(shù)或胰腺切除術(shù))。但IOUS實施需要專業(yè)的技術(shù)人員，且需要設(shè)備支持，現(xiàn)不是一項廣泛應(yīng)用的檢查方法，僅在少數(shù)醫(yī)院應(yīng)用。

3.2.6ASVS ASVS基于鈣可刺激高功能胰腺β細胞(如胰島素瘤、胰島細胞增生癥)分泌胰島素，但對功能正常的β細胞無刺激。通過從不同的血管注入鈣劑，經(jīng)由肝靜脈取血測量胰島素，注射鈣劑后肝靜脈胰島素濃度較基線上升大于等于2倍為陽性，可明確高功能β細胞位于胰腺的區(qū)域。該檢查為有創(chuàng)性檢查且技術(shù)操作困難，僅部分三級醫(yī)院可開展，雖其靈敏度可達100%，但不能臨床普遍適用，一般僅用于當(dāng)臨床高度懷疑胰島素瘤而非侵入性影像學(xué)檢查陰性時。該檢查還有一個優(yōu)勢是可鑒別胰島細胞瘤及胰島細胞增生癥，胰島細胞增生癥ASVS提示胰島素的分泌來自整個胰腺。對于非典型胰島素瘤，行ASVS定位十分重要，其靈敏度94%-100%[18]。

3.2.7生長抑素受體顯像 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤高表達生長抑素受體，利用放射性標(biāo)記的生長抑素類似物如奧曲肽可對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進行靶向顯像。但90%的胰島素瘤為良性腫瘤，其生長抑素受體濃度較低，故對胰島素瘤的診斷價值有限，其靈敏度約為50%-70%。目前最常用的生長抑素類似物為奧曲肽，利用奧曲肽顯像不僅可進行腫瘤定位及分期，且可用于評估腫瘤對PRRT的反應(yīng)及PRRT治療后的隨訪[19,20]。

3.2.8GLP-1R顯像 胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)主要表達于胰腺β細胞，胰島素瘤起源于胰腺β細胞，90%以上胰島素瘤為良性腫瘤，均高度表達GLP-1R，利用放射性標(biāo)記的GLP-1R激動劑可進行胰島素瘤的靶向顯像，目前常用的GLP-1R激動劑為艾塞那肽(Exendin-4)，研究表明，GLP-1R顯像對胰島素瘤的診斷靈敏度在95%以上，且與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查相比，對隱匿性胰島素瘤有較高的診斷價值[21-24]。

4 鑒別診斷

胰島素瘤多表現(xiàn)為低血糖癥狀，其癥狀多為發(fā)作性，且不特異，臨床常誤診為其他疾病，鑒別診斷在其診斷中占據(jù)重要地位。其鑒別診斷主要是對低血糖原因的鑒別，常見引起低血糖的原因包括藥物、酒精、非β細胞腫瘤、肝衰竭、腎衰竭、腎上腺功能低下、胰島素瘤、胰島素自身抗體、胰島素受體自身抗體、膿毒血癥等[2,25,26]。

4.1 藥物及酒精

藥物是引起低血糖最常見的原因，胰島素、胰島素類似物等降糖藥物為臨床最常見的藥物，此外喹諾酮類、五胺類、奎寧類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶制劑和胰島素樣生長因子(IGF)等也可引起低血糖，酒精可通過抑制糖原異生而造成低血糖[2,27,28]。

4.2 非胰島細胞腫瘤誘導(dǎo)的低血糖

腫瘤相關(guān)低血糖可由下列三種因素有關(guān)：a.腫瘤產(chǎn)生過多胰島素；b.腫瘤相關(guān)因素如腫瘤浸潤破壞肝臟及腎上腺；c.腫瘤產(chǎn)生干擾葡萄糖代謝的物質(zhì)，如胰島素受體抗體、各種細胞因子(TNF-α，IL-1，IL-6等)、兒茶酚胺、胰島素樣生長因子(IGF)-I。最后一種情況也稱為非胰島細胞腫瘤誘導(dǎo)的低血糖癥，其為一種罕見但嚴重的副瘤綜合征，可出現(xiàn)于幾乎所有的良性及惡性腫瘤中，但最多見于于間質(zhì)和上皮來源的實體瘤[29]。

4.3 反應(yīng)性低血糖

反應(yīng)性低血糖多表現(xiàn)為餐后低血糖，可見于糖耐量受損、早期2型糖尿病患者及接受胃部手術(shù)者[30]。正常人葡萄糖負荷后，血糖及胰島素均在1小時達高峰，而糖耐量受損及早期2型糖尿病患者其胰島素分泌高峰延遲，導(dǎo)致葡萄糖負荷后的早期高血糖加重，而在胰島素分泌達高峰時出現(xiàn)低血糖，可通過葡萄糖耐量試驗及胰島素分泌試驗與胰島素瘤鑒別。

4.4 胰島素自身免疫綜合征

胰島素自身免疫綜合征又稱自身免疫性低血糖癥，以出現(xiàn)針對內(nèi)源性胰島素的自身抗體為特征，其發(fā)病與自身免疫性疾病或應(yīng)用含巰基藥物(如甲巰咪唑)相關(guān)。葡萄糖負荷后，患者初表現(xiàn)為高血糖，幾小時后出現(xiàn)低血糖。高血糖是由胰島素自身抗體與胰島素結(jié)合引起，這種結(jié)合導(dǎo)致肝臟和外周組織中胰島素受體可用的胰島素減少，出現(xiàn)高血糖和進一步的胰島素分泌。隨著血糖濃度降低和胰島素分泌下降，與胰島素自身抗體結(jié)合的胰島素被釋放，血游離胰島素濃度過高，而出現(xiàn)低血糖。其實驗室檢查表現(xiàn)為胰島素明顯升高，C肽升高，胰島素與C肽比值>1，血中出現(xiàn)胰島素自身抗體[31,32]。

5 胰島細胞增生癥

胰島細胞增生癥也是高胰島素血癥性低血糖的常見原因，其低血糖多表現(xiàn)為餐后低血糖。根據(jù)臨床表現(xiàn)和生化檢查難與胰島素瘤鑒別，選擇性動脈鈣刺激靜脈采血示胰島素的分泌來自整個胰腺多提示胰島細胞增生癥，最終確診需依賴病理診斷[33]。

6 嚴重疾病及激素缺乏

腎衰竭時腎糖異生功能受損、胰島素和低血糖藥物的半衰期延長(糖尿病)、惡心嘔吐等導(dǎo)致熱量攝入不足均可導(dǎo)致低血糖。肝衰竭時肝糖異生及糖原分解受損，葡萄糖供應(yīng)不足。多器官功能衰竭時低血糖可能還與包括腎上腺和垂體在內(nèi)的內(nèi)分泌器官功能障礙有關(guān)。垂體功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退等導(dǎo)致的激素缺乏也是導(dǎo)致低血糖的少見原因[30,34]。

7 治療

胰島素瘤雖多為良性腫瘤，但由于其引起的低血糖可致嚴重代謝紊亂，嚴重者可危及患者生命，故應(yīng)積極治療。90%以上胰島素瘤為良性腫瘤，可經(jīng)手術(shù)治愈，手術(shù)治療為其首選治療方式，對于不適合手術(shù)治療或是不愿意接受手術(shù)治療者，還可選擇藥物治療、消融治療、化學(xué)治療等。

7.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是胰島素瘤唯一可治愈的方式，手術(shù)治療方式包括腫瘤切除術(shù)及部分胰腺切除術(shù)，選擇主要取決于腫瘤特征，如腫瘤大小、位置及類型[35]。精準(zhǔn)的腫瘤定位對選擇最佳手術(shù)方式、預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥十分重要。對于體積小(≤2-3 cm)、位置淺表、術(shù)前及中術(shù)中定位與Wirsug管距離至少2-3 mm且即刻病理為良性的腫瘤推薦行腫瘤切除術(shù)[7,9,35,36]。近年來隨著腹腔鏡技術(shù)提高，腹腔鏡切除胰島素瘤成功案例報道并不少見，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)住院時間短、恢復(fù)快。胰島素瘤多為單發(fā)、良性腫瘤，且多數(shù)體積<2 cm，腹腔鏡手術(shù)為安全有效的手術(shù)方式，當(dāng)腫瘤位于胰腺表面且遠離胰管時可選擇腹腔鏡手術(shù)[37,38]。

7.2 藥物治療

對于不適合手術(shù)或不愿意接受手術(shù)治療者，或是等待手術(shù)的患者可選擇藥物治療。臨床常用于治療胰島素瘤的患者包括二氮嗪、生長抑素類似物、mTOR通路抑制劑、糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、苯妥英鈉等。二氮嗪為一種非特異性的ATP依賴性鉀通道激動劑，它能抑制胰島素的分泌，是臨床常用于胰島素瘤控制低血糖最有效的藥物。生長抑素是一種肽類激素，可抑制消化道蠕動和激素(胰島素、胰高血糖素，胰泌素，VIP)分泌，生長抑素類似物(如奧曲肽)是控制胰島素瘤低血糖的二線治療，可用于不適合手術(shù)治療和應(yīng)用二氮嗪治療者。mTOR通路抑制劑有抗腫瘤及影響代謝的作用，是其用于胰島素瘤治療的基礎(chǔ)，臨床常用于胰島素瘤治療的mTOR通路抑制劑為依維莫司(Everolimus)[39]。

7.3 其他治療

對于不適合手術(shù)治療或者不愿意接受手術(shù)治療的患者非手術(shù)消融治療是安全可行、可重復(fù)的治療方式，多數(shù)患者可獲得部分或完全緩解。主要包括腫瘤栓塞、乙醇消融、射頻消融、高強度聚焦超聲消融、不可逆電穿孔、經(jīng)皮微波消融等[40]。

7.4 化學(xué)治療

對于惡性胰島素瘤或手術(shù)無法切除的腫瘤，全身化療仍為一種可選擇的治療方式。