維生素D缺乏影響妊娠期糖尿病發(fā)生發(fā)展的研究進(jìn)展

解亞聞，李肖肖，姜夢(mèng)雪，孫秀娟，田 庚

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

妊娠期糖尿病(GDM)是指女性在妊娠前糖耐量處于正常水平，妊娠后因胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷而出現(xiàn)的糖尿病。我國(guó)GDM的發(fā)生率約為1%-5%。近年來(lái)，我國(guó)罹患GDM的孕婦人數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，給孕婦和胎兒都帶來(lái)了諸多危害：妊娠期高血壓疾病、羊水過(guò)多、糖尿病酮癥酸中毒、巨大兒、胎膜早破、產(chǎn)褥感染等。孕婦遠(yuǎn)期患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，后代糖耐量受損、肥胖等。皮膚是人體內(nèi)絕大部分內(nèi)源性維生素D的合成場(chǎng)所，在紫外線的照射下，經(jīng)過(guò)光解脫氫聯(lián)合氧化反應(yīng)，人體內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)化成維生素D原，進(jìn)入人體血循環(huán)后在肝臟經(jīng)25-羥化酶的催化轉(zhuǎn)化為1，25(OH)2D3，1，25(OH)2D3是人體內(nèi)維生素D的重要活化形式之一，1，25(OH)2D3的血清濃度穩(wěn)定，半衰期較長(zhǎng)，檢測(cè)血清中的1，25(OH)2D3濃度可有效評(píng)估鈣、磷代謝及其它基礎(chǔ)性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。維生素D受體VDR幾乎存在于人體內(nèi)所有組織細(xì)胞中，細(xì)胞核或細(xì)胞表面的VDR與維生素D結(jié)合后，經(jīng)過(guò)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生特異性磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，包括維持體內(nèi)鈣、磷的穩(wěn)定，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、炎性反應(yīng)、糖脂代謝及免疫系統(tǒng)等。

1 維生素D水平與GDM發(fā)生的關(guān)系

根據(jù)近年來(lái)的相關(guān)研究[1]，1，25(OH)2D3除了能調(diào)節(jié)人體鈣、磷代謝外還與糖尿病的發(fā)生有關(guān)，這可能與1，25(OH)2D3的受體及其依賴性鈣結(jié)合蛋白存在于胰島β細(xì)胞上并影響胰島素分泌有關(guān)。首先，1，25(OH)2D3通過(guò)與胰腺β細(xì)胞的維生素D受體結(jié)合，調(diào)節(jié)胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖水平[2,3]。第二，1，25(OH)2D3通過(guò)刺激胰島素受體的表達(dá)和提高胰島素對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的反應(yīng)性來(lái)促進(jìn)胰島素敏感性[4]。最后，1，25(OH)2D3能夠調(diào)節(jié)β細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)鈣池之間的平衡，這對(duì)于胰島素敏感組織中胰島素介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程來(lái)說(shuō)是必不可少的[5]。總之，葡萄糖代謝和維生素D存在著密切聯(lián)系，雖然這一聯(lián)系機(jī)制尚需要基于更大人群的進(jìn)一步研究來(lái)獲取證據(jù)。正常妊娠時(shí)，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素的物質(zhì)隨著孕周的增加而逐漸增加，如孕酮、雌激素、胎盤胰島素酶、胎盤升乳素和糖皮質(zhì)激素等使孕婦對(duì)胰島素的敏感性減低，機(jī)體為了維持正常的糖代謝水平，胰島素的需求量隨之增加，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素分泌缺陷而不能代償這一生理變化時(shí)，便會(huì)血糖升高出現(xiàn)GDM。而正常孕婦處于一種生理性胰島素抵抗的狀態(tài)，這種狀態(tài)有利于胎兒從母體內(nèi)吸收營(yíng)養(yǎng)。同時(shí)，國(guó)外也有研究[6]表明，維生素D是葡萄糖刺激的胰島素分泌及維持糖代謝正常的必需物質(zhì)，維生素D缺乏與糖耐量減低、胰島細(xì)胞分泌受損密切聯(lián)系，且美國(guó)第3次國(guó)民健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查[7]發(fā)現(xiàn)維生素D水平與胰島素抵抗之間呈負(fù)相關(guān)的數(shù)據(jù)更與該研究結(jié)果相符合。

2 維生素D影響GDM發(fā)生的機(jī)制

GDM患者孕中期1，25(OH)2D3的缺乏，可能通過(guò)炎性因子、脂肪因子等途徑參與GDM的發(fā)生發(fā)展，雖然到目前為止GDM的發(fā)病機(jī)理還處于探索階段，但國(guó)內(nèi)有相關(guān)研究[8]發(fā)現(xiàn)脂肪因子及炎性因子可參與GDM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，并在其中發(fā)揮著不可忽視的作用。TNF-α(腫瘤壞死因子α)由單核-巨噬細(xì)胞分泌，介導(dǎo)免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌等過(guò)程，并對(duì)GDM的胰島素抵抗產(chǎn)生影響，通過(guò)TNF-α在孕婦血清中水平的變化可有效的預(yù)測(cè)胰島素敏感性的變化。CRP(C反應(yīng)蛋白)是人體內(nèi)最敏感的非特異性炎癥反應(yīng)指標(biāo)，CRP水平的上升尤其是其持續(xù)性高表達(dá)被認(rèn)為是2型糖尿病、胰島素抵抗、心血管疾病發(fā)生的高危因素。IL-6(白介素6)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，參與一系列炎癥反應(yīng)，血漿中IL-6的表達(dá)量增加是加重胰島素抵抗的重要因素之一。主要由人體的Th2細(xì)胞分泌的IL-10(白介素10)是機(jī)體重要的抗炎因子之一，該研究表明，非肥胖型GDM患者在孕晚期時(shí)血漿中的IL-10處于較低水平，機(jī)體對(duì)炎癥反應(yīng)的應(yīng)答緩慢。該研究數(shù)據(jù)表明，GDM患者孕中期1，25(OH)2D3的含量與促炎因子TNF-α、IL-6、CRP的含量之間呈負(fù)相關(guān)，與抗炎因子IL-10呈正相關(guān)，說(shuō)明維生素D缺乏影響GDM發(fā)生發(fā)展的過(guò)程可能與促炎因子與抗炎因子之間的均衡失調(diào)密切相關(guān)。人體中的脂肪組織亦可分泌大量參與炎癥反應(yīng)及代謝的活性因子。由人肝臟合成的RBP4(視黃醇結(jié)合蛋白4)是一種轉(zhuǎn)運(yùn)體，在相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)RBP4基因的過(guò)度表達(dá)可誘發(fā)小鼠的胰島素抵抗，敲除該基因，除去其高表達(dá)因素后小鼠對(duì)胰島素的敏感性出現(xiàn)上升。APN(脂聯(lián)素)是由人體脂肪組織分泌的特異性多肽，可刺激肝臟及骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用，增加脂肪酸的氧化，最終減輕肝臟及骨骼肌的胰島素抵抗，APN的高表達(dá)對(duì)冠心病及糖尿病有保護(hù)作用。肝臟分泌的VF(內(nèi)脂素)是一種新型脂肪因子，可調(diào)節(jié)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，加速人體脂肪積累，出現(xiàn)肥胖癥狀。該研究數(shù)據(jù)顯示，GDM患者血清中25(OH)D3的含量與脂肪因子RBP4、VF的表達(dá)量之間呈負(fù)相關(guān)，與APN的表達(dá)量之間呈正相關(guān)，證實(shí)維生素D缺乏影響GDM發(fā)生發(fā)展的過(guò)程可能與脂肪因子密切相關(guān)。國(guó)外另有相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)告了維生素D和ω-3脂肪酸共同補(bǔ)充可能對(duì)GDM患者炎癥、氧化應(yīng)激具有強(qiáng)烈的協(xié)同作用，并對(duì)妊娠結(jié)局造成影響。Baidal等人的研究發(fā)現(xiàn)維生素D和ω-3脂肪酸在臨床的聯(lián)合應(yīng)用有良好的治療耐受，并對(duì)1型糖尿病患者的β-細(xì)胞功能有益[9]。Gurol等人的研究還證明ω-3脂肪酸和維生素D在胰島移植的過(guò)程中能協(xié)同對(duì)血糖水平造成影響[10]。此外，補(bǔ)充ω-3脂肪酸可能導(dǎo)致血清維生素D水平的升高。An等人對(duì)透析患者的維生素D水平加以分析后發(fā)現(xiàn)，在未補(bǔ)充維生素D的情況下，單一補(bǔ)充ω-3脂肪酸亦可使血清1，25(OH)2D的水平升高[11]。ω-3脂肪酸的攝入也可能會(huì)改善維生素D缺乏與炎癥反應(yīng)之間的負(fù)相關(guān)[12]。目前的研究表明維生素D和ω-3脂肪酸的聯(lián)合補(bǔ)充可使血清hs-CRP水平顯著降低。GDM發(fā)病過(guò)程中炎性因子的表達(dá)增加將可能導(dǎo)致新生兒肥胖[13]，并增加其未來(lái)罹患肥胖癥、糖耐量降低、代謝性綜合征及心血管疾病等的風(fēng)險(xiǎn)[14,15]。此外，血清甲狀旁腺激素水平可能與包括CRP等在內(nèi)的炎癥因子的表達(dá)量呈正相關(guān)，而維生素D的攝入將會(huì)減少機(jī)體甲狀旁腺激素的產(chǎn)生[16]。此外，ω-3脂肪酸可增加過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的基因表達(dá)，抑制nf-кb的激活，從而減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[17]。氧化應(yīng)激的失衡在GDM的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[21]。而維生素D本身所具備的抗氧化特性可改善氧化應(yīng)激，降低活性氧和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19,20]。此外，ω-3脂肪酸對(duì)氧化應(yīng)激的有益作用可能是由它們的抗炎特性所介導(dǎo)的[21]。

3 我國(guó)育齡期婦女維生素D水平現(xiàn)狀

一些學(xué)者[22]通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)近20年內(nèi)發(fā)表的人群維生素D營(yíng)養(yǎng)水平資料分析，發(fā)現(xiàn)我國(guó)維生素缺乏人口占39.2%，其中約80%的孕婦存在維生素D缺乏，在妊娠期間，胎兒快速生長(zhǎng)、胎兒骨礦化增加，孕婦對(duì)維生素D的需求量明顯增加且攝入量不足，使孕婦成為維生素D缺乏的高危人群。有相關(guān)研究[9]發(fā)現(xiàn)，季節(jié)對(duì)人群的維生素D水平有顯著影響，孕婦血清中1，25(OH)2D3平均濃度的最高水平出現(xiàn)在夏季，而冬季最低，且夏季維生素D充足的人群構(gòu)成比最高，這可能與冬季陽(yáng)光照射時(shí)間較短，紫外線照射較弱有關(guān)，而夏季陽(yáng)光紫外線充足，人們戶外接受的紫外線照射多，體內(nèi)合成的內(nèi)源性維生素D多。在比利時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，避免陽(yáng)光照射的孕婦患嚴(yán)重維生素D缺乏癥的風(fēng)險(xiǎn)比正常接受陽(yáng)光照射的孕婦高出2倍[23]。

4 孕前、孕期維生素D水平對(duì)GDM發(fā)生的預(yù)測(cè)

國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[24-26]表明，孕前已存在維生素D缺乏的女性孕后GDM的發(fā)生率是孕前維生素D正常的女性的兩倍，而GDM患者孕前維生素D水平明顯低于非GDM孕婦。另有學(xué)者通過(guò)研究[27]發(fā)現(xiàn)，在FINS和HOMA-IRI兩項(xiàng)指標(biāo)上，GDM患者顯著高于正常孕婦，飲食干預(yù)(在飲食控制的基礎(chǔ)上口服維生素D3)的GDM孕婦要顯著低于非干預(yù)GDM孕婦，證實(shí)孕前的維生素D水平可以在一定程度上對(duì)GDM的發(fā)生起到預(yù)測(cè)作用，而對(duì)GDM患者補(bǔ)充維生素D可明顯改善其胰島素抵抗，從而有效的改善GDM患者的相關(guān)臨床癥狀及抑制GDM的發(fā)展。一些研究調(diào)查了維生素D水平與GDM之間的關(guān)系，并表明維生素D的補(bǔ)充與降低GDM風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但尚未宣布維生素D補(bǔ)充劑是否可安全應(yīng)用于孕婦。最近來(lái)自印度、英國(guó)和北卡羅萊納州的三項(xiàng)病例對(duì)照研究旨在確定孕早期血清維生素D水平是否與孕28周以后診斷GDM有關(guān)。結(jié)果參差不齊。在第一項(xiàng)研究中，GDM孕婦在前三個(gè)月發(fā)生維生素D缺乏的幾率是正常孕婦的2.7倍[28]。第二項(xiàng)研究顯示孕早期的低維生素D水平與GDM診斷無(wú)關(guān)，但孕早期出現(xiàn)維生素D缺乏的孕婦在28周時(shí)確實(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖和糖化血紅蛋白升高[29]。第三項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)GDM的診斷與孕早期維生素D缺乏有關(guān)聯(lián)，但卻有非常廣泛的順式聯(lián)系[30]。Senti等人在他們的綜述文章中調(diào)查了維生素D缺乏與GDM風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)：大多數(shù)研究報(bào)告均表明血清維生素D水平與GDM相關(guān)血糖穩(wěn)態(tài)標(biāo)記物之間呈負(fù)相關(guān)，或者GDM風(fēng)險(xiǎn)的增加與妊娠24-30周孕婦維生素D水平的降低有關(guān)。他們的研究結(jié)果還顯示高維生素D水平與低空腹血糖及胰島素水平之間的關(guān)系[31]。而醫(yī)療行業(yè)中對(duì)于孕早期是否適當(dāng)補(bǔ)充維生素D預(yù)防GDM的意見(jiàn)不一。 美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)在其2011年份的報(bào)告中建議孕婦每天服用600 IU的1，25(OH)2D3，特別是支持骨代謝，而避免高鈣血癥的劑量不應(yīng)超過(guò)4000 IU/天[32]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)生大會(huì)表示贊同，并建議在發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏癥時(shí)，每日服用1000-2000IU的1，25(OH)2D3[33]。