脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與冠心病的相關(guān)性研究進展

吳箴言，馬光朋，李 月，張德友，黨浩迪，王智慧

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科，吉林 長春130041)

冠心病即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，它實際上是一種由于冠狀動脈產(chǎn)生粥樣硬化從而引起血管漸進性狹窄甚至進而發(fā)展為阻塞的疾病，由于冠心病常引起心肌細胞缺氧、缺血甚至產(chǎn)生壞死，所以該病若進展引起的后果不容忽視。根據(jù)臨床研究表明，該病的產(chǎn)生和進展機制復(fù)雜繁瑣，據(jù)研究表明常與多種因素有關(guān)，如患有高血壓、過量飲酒、血脂異常、存在動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、吸煙及家族遺傳等。近年來冠心病已成為常見的心血管疾病之一，尋找危險因子和病情相關(guān)因素已成為科學(xué)研究和臨床診治的著重探究點之一，探索新的炎癥因子對于預(yù)估冠心病的發(fā)生、評估患者病情以及科學(xué)地選擇治療治療方案顯得尤為重要。近幾年探索脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)在心血管疾病中的作用已成為心血管疾病研究的熱點之一，據(jù)研究數(shù)據(jù)表明它有明顯導(dǎo)致血管壁炎癥和冠狀動脈粥樣硬化的作用，可明確它是冠心病預(yù)后不良的獨立標(biāo)志物[1]。隨著國內(nèi)外對其進行深入的研究和探索，現(xiàn)已獲得不菲的成就。本文將針對近幾年Lp-PLA2與冠脈病變、冠心病聯(lián)系的研究情況進行綜述。

1 Lp-PLA2 的生物學(xué)特性

Lp-PLA2本質(zhì)上是鈣離子非依賴性酶的一種，是絲氨酸酯酶的一種分型。它由441個氨基酸殘基所組成，是磷脂酶超家族中的一個亞型[2]。Lp-PLA2主要由泡沫細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞、單核細胞、以及肥大細胞進行分泌，同時骨髓和血小板也可分泌一小部分Lp-PLA2。Lp-PLA2常以活化的形式存在于血漿之中，但它在粥樣斑塊中會以高分泌狀態(tài)呈現(xiàn)出來。Lp-PLA2的活性特性決定了它可常與脂蛋白顆粒相結(jié)合形成復(fù)合物，而炎性介質(zhì)可以調(diào)控復(fù)合物形成及進展，由于炎性介質(zhì)與動脈粥樣硬化有直接關(guān)系，所以Lp-PLA2是動脈粥樣硬化斑塊形成的一部分[3-5]。在人體血液循環(huán)系統(tǒng)中，絕大部分的Lp-PLA2會與低密度脂蛋白(LDL)相結(jié)合，其余小部分會分別與極低密度脂蛋白(VLDL)和高密度脂蛋白(HDL)相結(jié)合，共同促進冠狀動脈粥樣硬化的進展。

2 Lp-PLA2 致動脈粥樣硬化的機制

Lp-PLA2可水解血小板活化因子(PAF)，同時產(chǎn)生大量炎癥因子。它不僅對極性磷脂產(chǎn)生較強的特異性，也能對氧化磷脂(ox-PL)和短鏈磷脂進行水解。此外，Lp-PLA2還可以對低密度脂蛋白(ox-LDL)進行氧化催化反應(yīng)，生成溶血卵磷脂(Lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-FFA)，此二者均為促炎介質(zhì)[6]，均能促進趨化反應(yīng)，且能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能產(chǎn)生紊亂，同時促使平滑肌細胞產(chǎn)生凋亡信號，并對單核細胞趨化蛋白-1的表達產(chǎn)生影響，產(chǎn)生促粥樣硬化作用[7]。應(yīng)注意的是，溶血卵磷脂(Lyso-PC)不僅能誘導(dǎo)趨化因子的運動并對炎性細胞產(chǎn)生強大吸引力，從而加重斑塊炎癥反應(yīng)，同時還能使斑塊的易損性提高，斑塊破裂易損性提高往往會導(dǎo)致斑塊產(chǎn)生破裂，進而會使得炎性細胞釋放更多 Lp-PLA2，使之產(chǎn)生惡性循環(huán)[8]。根據(jù)研究結(jié)果顯示，低密度脂蛋白(ox-LDL)可被單核細胞吸引進入動脈壁，單核細胞在集落刺激因子的刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉毎?，巨噬細胞吞噬低密度脂蛋?ox-LDL)后可發(fā)生凋亡，形成泡沫細胞。泡沫細胞不斷地聚集在血管中，最終會形成動脈粥樣硬化斑塊，加速冠心病的進展。在形成動脈粥樣硬化斑塊的過程中，溶血卵磷脂(Lyso-PC)、氧化非酯化脂肪酸(ox-FFA)和巨噬細胞等會促使更多的Lp-PLA2產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。值得一提的是，根據(jù)Mayer 等[9]研究表明，Lp-PLA2 的活性除受性別、種族、外部環(huán)境等因素的影響以外，還受體質(zhì)指數(shù)、吸煙、低密度值蛋白(LDL)、糖尿病、載脂蛋白B、代謝綜合征等因素的影響。

3 Lp-PLA2與冠心病的關(guān)聯(lián)性研究

臨床研究表明，冠狀動脈產(chǎn)生動脈粥樣硬化常常是冠心病發(fā)生的基礎(chǔ)病變，而炎癥反應(yīng)則與冠狀動脈動脈粥樣硬化的形成、進展和斑塊的破裂以及繼發(fā)的心血管事件息息相關(guān)甚至參與其全部過程。根據(jù)實驗研究指出，促進動冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成與炎癥反應(yīng)的程度息息相關(guān)。近年來，也有證據(jù)表明誘發(fā)急性冠脈綜合征(ACS)的主要因素之一是炎癥反應(yīng)[10]。由此可見，炎癥反應(yīng)與冠狀動脈病變息息相關(guān)。而國內(nèi)外大量研究表明，Lp-PLA2 與炎癥標(biāo)志物及傳統(tǒng)危險因子相獨立，這對于冠心病患者未來可能發(fā)生心血管病變事件的風(fēng)險預(yù)估提供了可靠的依據(jù)。由 WOCOPS 最先提出Lp-PLA2可作為預(yù)估和評測心血管疾病發(fā)病風(fēng)險幾率的炎性標(biāo)志物之一[11]，從此之后，多位學(xué)者通過大量實驗研究印證了該結(jié)論：Lp-PLA2的水平的變化，與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)[12]。

根據(jù)研究表明，Lp-PLA2的升高可導(dǎo)致冠脈病變幾率的提高，即 Lp-PLA2的數(shù)值越高，Gensini 積分越大,冠脈病變越嚴重[13]。Dohi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，未患有急性冠狀動脈綜合征人Lp-PLA2 的水平遠遠低于患有急性冠狀動脈綜合征患者的Lp-PLA2水平。Schmidt等研究表明：Lp-PLA2的水平在冠狀動脈病變支數(shù)多的患者中會相對高些，該項研究證實了血中Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變數(shù)量呈正相關(guān)的聯(lián)系。Aderson[15]等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2 的水平升高與冠脈再狹窄有密切關(guān)聯(lián)，因此Lp-PLA2的水平比較與變化或可成為對冠狀動脈再狹窄預(yù)估的有效指標(biāo)之一。有研究指出，將冠心病患者在冠狀動脈介入術(shù)前與術(shù)后的Lp-PLA2 的水平進行檢測和對比，可預(yù)測和判斷患者術(shù)后一定時期內(nèi)發(fā)生冠脈再狹窄的幾率及預(yù)后。Kolodgie等學(xué)者[16]研究顯示，巨噬細胞高密度聚集區(qū)的凋亡細胞中常有Lp-PLA2的表達，相對于早期斑塊來說，程序性凋亡在破裂斑塊以及薄纖維粥樣斑塊帽中更為顯著，這表明易損斑塊的壞死核心區(qū)、破裂斑塊和周圍巨噬細胞中常常有 Lp-PLA2水平的升高，而穩(wěn)定斑塊中Lp-PLA2水平常難有明顯提升。從這項研究可推測出，Lp-PLA2常在促斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮正性作用。Cook等[17]對多種族女性Lp-PLA2含量及活性與心血管疾病發(fā)病情況進行研究探索，研究結(jié)果顯示心血管疾病發(fā)病發(fā)生風(fēng)險與Lp-PLA2含量呈現(xiàn)明顯的相關(guān)聯(lián)系現(xiàn)象，而與 Lp-PLA2活性指標(biāo)并無明顯的直接聯(lián)系。Rallidis 等學(xué)者[18]檢測再穩(wěn)定型心絞痛患者血漿中與高密度脂蛋白結(jié)合的Lp-PLA2(HDL-Lp-PLA2)及血漿中單純Lp-PLA2的活性和含量，以用來判斷其中的關(guān)聯(lián)性，檢測結(jié)果指示：總血漿Lp-PLA2活性和含量對預(yù)測發(fā)生心源性死亡具有提示意義;HDL-Lp-PLA2的活性及含量對評估冠心病患者在處于穩(wěn)定期時發(fā)生心源性死亡的風(fēng)險具有重要意義。

4 Lp-PLA2 抑制劑的相關(guān)研究進展

由此可見，冠心病發(fā)病的獨立危險因素之一即Lp-PLA2的水平變化。因此，若能積極有效地降低或清除LP-PLA2在血液中的含量，將會對冠心病的預(yù)防、發(fā)病時的預(yù)測和選擇科學(xué)的治療方案起到極大的幫助。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用他汀類藥物可以使LP-PLA2的水平顯著降低，研究表明其主要通過使動脈內(nèi)膜的慢性炎癥反應(yīng)減輕和對于血管內(nèi)皮功能的改善來完成，以使斑塊穩(wěn)定并進一步阻止斑塊增大作用。Ridker等[19]在一項關(guān)于Lp-PLA2的實驗研究中，在納入共計17802例實驗組為口服瑞舒伐他汀和對照組為安慰劑的患者對比實驗中觀察發(fā)現(xiàn)，服用瑞舒伐他汀組的患者體內(nèi)Lp-PLA2含量降低 33．8%，其活性降低33.2%，服用安慰劑組的患者體內(nèi)含量降低 11.7%，活性降低1.7% ，兩組間有十分顯著的差異。因此，他汀類降脂藥物在臨床上用于治療冠狀動脈粥樣硬化和冠心病得到了廣泛的認可和應(yīng)用。同時也有國內(nèi)外大量實驗證明，冠心病患者服用煙酸[20]可以降低Lp-PLA2的水平，但其機制需要進一步的研究，所以未在臨床上得到普及。

近年來，隨著對于LP-PLA2的研究深入，臨床上也廣泛地開展了LP-PLA2活性抑制劑(darapladib)的研發(fā)工作。darapladib本質(zhì)上是一種高選擇性復(fù)合物,它主要與Lp-PLA2的絲氨酸殘端相結(jié)合進行作用，以達到降低血液循環(huán)及動脈粥樣斑塊受損區(qū)的Lp-PLA2 水平的目的?，F(xiàn)已有大量實驗研究證明Lp-PLA2的活性可受darapladib明顯的影響。一項IBIS-2臨床試驗研究指出：將330名已通過冠狀動脈造影檢查確診為冠心病的患者，隨機分為安慰劑組(對照組)和darapladibⅠIBIS 160 mg組(實驗組)，1年后經(jīng)檢測得知實驗組Lp-PLA2的活性明顯下降了約59%，通過該實驗可明確darapladib對Lp-PLA2的活性的影響。近期有研究指出darapladib可使高膽固醇血癥、CHD和糖尿病患者復(fù)雜病變斑塊壞死核心部位的面積明顯減少，與此同時還可使動脈壁中的溶血磷脂酰膽堿的水平明顯降低，這對于穩(wěn)定血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)具有十分重要的意義[21,22]。

近期與darapladib有關(guān)的研究已進入到第Ⅲ臨床階段并取得一定成績，其進展方面主要是STABILITY[23]和SOLID-TIMI52[24]試驗。STABILITY試驗主要對慢性冠心病的發(fā)展進行觀察，該實驗中將慢性冠心病患者分為使用darapladib的組(實驗組))和安慰劑組(對照組)進行比較；而SOLID-TIMI52試驗主要針對患有急性冠狀動脈綜合征的患者進行觀察，實驗過程為將急性冠狀動脈綜合癥患者在住院期間內(nèi)分為使用 darapladib組(實驗組))和安慰劑組(對照組)進行為期30天的住院期比較。雖然STABILITY試驗和SOLID-TIMI52試驗的對象不同，但兩組試驗的最終目的均為研究主要不良心血管事件( 包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心源死亡)與Lp-PLA2 水平之間的聯(lián)系 ，兩組試驗研究的主要目的均是觀測使用藥物減少 Lp-PLA2 水平與預(yù)防心血管疾病事件的發(fā)生的關(guān)聯(lián)。因目前科研與臨床尚未對darapladib完成明確的認知，所以臨床尚未大規(guī)模應(yīng)用darapladib，目前僅某些地區(qū)小范圍對darapladib進行推廣， darapladib的臨床價值尚需進一步驗證。但不可否認的是，darapladib的發(fā)現(xiàn)為冠狀動脈粥樣硬化及冠心病的診斷及治療提供了新的思路和方向。

5 總結(jié)

由于冠心病的誘發(fā)因素較多，且冠心病的發(fā)病機制較為繁瑣復(fù)雜，判斷因Lp-PLA2的水平升高進而導(dǎo)致冠心病產(chǎn)生及發(fā)展的機制仍需在大范圍的臨床試驗基礎(chǔ)上進一步加以探索和研究?，F(xiàn)臨床上對于Lp-PLA2的水平升高可作為誘發(fā)冠心病的獨立危險因素已取得了廣泛的認可。臨床上在未行冠狀動脈造影檢查的情況下，通過常規(guī)檢測血清Lp-PLA2 水平可以幫助臨床醫(yī)生及時準(zhǔn)確地評估冠狀動脈病變的嚴重程度和預(yù)測冠心病的發(fā)病風(fēng)險，進而采取更加科學(xué)合理的治療措施，同時也為冠心病的治療提供更多的策略。期待Lp-PLA2在治療效果的評價方面及對殘余風(fēng)險的識別等方面進行更深層次研究，這將是一項具有創(chuàng)新性和突破性的重要研究。