復(fù)發(fā)性甲狀腺癌血清學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

唐 玲，張 廣

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科/吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春130033)

甲狀腺癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，雖相比其他惡性腫瘤有進(jìn)展緩慢、預(yù)后較好的特點(diǎn)，但據(jù)報(bào)道，甲狀腺癌復(fù)發(fā)率為7%至14%，患者死亡率約為8%-69%[1-4]。對于復(fù)發(fā)的患者仍有手術(shù)機(jī)會，因此早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)患者并及時(shí)干預(yù)治療，能有效提高其生存率?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，對復(fù)發(fā)性甲狀腺癌診斷標(biāo)志物及最新進(jìn)展予以綜述。

1 血清甲狀腺球蛋白(Tg)

Tg作為甲狀腺癌復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)，ATA指南[5]指出，無殘留甲狀腺組織時(shí)，在內(nèi)源性或外源性TSH刺激后測量Tg水平是早期檢測持續(xù)/復(fù)發(fā)性疾病的最靈敏方法。當(dāng)血清Tg<0.1 ng/ml時(shí)為陰性，預(yù)示著無疾病狀態(tài)，但可能受TgAb干擾而出現(xiàn)假陰性。在TSH刺激狀態(tài)(TSH>30 mU/L)且TgAb陰性的情況下，血清Tg>2 ng/ml提示DTC患者存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病灶[6]。最近的指南建議對于甲狀腺癌手術(shù)術(shù)式和RIA的選擇性使用[5,7]，使得部分患者存留正常的甲狀腺組織從而造成高Tg。對于這樣的群體，目前尚無區(qū)分殘留甲狀腺和甲狀腺癌復(fù)發(fā)的Tg臨界值。我國指南認(rèn)為[8]術(shù)后仍應(yīng)定期(每6個(gè)月)測定血清Tg和TgAb,對術(shù)后Tg水平呈持續(xù)升高趨勢者，應(yīng)考慮是否有復(fù)發(fā)，需結(jié)合頸部超聲或其他檢查進(jìn)一步評估。

2 血清TgAb

研究發(fā)現(xiàn)約25%的DTC患者可檢測到TgAb，會導(dǎo)致Tg假陰性。因此指南規(guī)定[5]，每次Tg檢測均需同時(shí)測量TgAb以評估其對Tg的干擾。如果DTC患者隨訪期間TgAb測量值呈明顯上升趨勢或一直居高不下，可能表明癌癥復(fù)發(fā)或疾病的持續(xù)狀態(tài)[9]。因此，對于TgAb陽性或陰性的檢測，其測量值趨勢更有意義。

3 血清降鈣素(CT)及髓樣癌(MTC)其他標(biāo)志物

CT是MTC的標(biāo)志，根據(jù)ATA指南[10]，在血清CT>2 pg/ml但<150 pg/ml時(shí)，推薦使用頸部超聲檢查，當(dāng)術(shù)后血清CT>150 pg/ml時(shí)，應(yīng)加用其他影像學(xué)方法評估。除此之外Woliński 等認(rèn)為[11],PCT(降鈣素原)可以是衡量降鈣素的等效替代方案，而CEA(癌胚抗原)和CgA(嗜鉻粘蛋白A)的診斷價(jià)值低得多，即使在晚期轉(zhuǎn)移性MTC患者中也可以在正常范圍內(nèi),因此僅用作輔助標(biāo)記。

4 血清MK(肝素結(jié)合細(xì)胞因子)

在DTC中，研究表明[12]甲狀腺乳頭狀癌(PTC)強(qiáng)烈表達(dá)MK，且與PTC的臨床病理特征以及同步轉(zhuǎn)移相關(guān)。Jia等認(rèn)為[13]，當(dāng)TgAb存在干擾時(shí)，MK可能被用作預(yù)測DTC轉(zhuǎn)移的替代生物標(biāo)志物。但MK也可以在炎癥，自身免疫和缺血條件下升高， 對此Jia認(rèn)為MK可與其他已知和特定的生物標(biāo)志物一起測量[14]，比如Tg。對于甲狀腺激素對MK水平的影響或合并有濾泡狀癌的PTC患者，MK作為其腫瘤標(biāo)志物的效用仍未知[13]。

5 血清miRNA

miRNA是長度約為19-25個(gè)核苷酸的小型非編碼RNA，其失調(diào)在癌癥發(fā)展中起重要作用。Lee等發(fā)現(xiàn)[15]，復(fù)發(fā)性PTC患者的腫瘤中過表達(dá)2種miRNA(miR-222和miR-146b)，在另一項(xiàng)研究中[16]，miRNA221在復(fù)發(fā)組中過表達(dá)，認(rèn)為其具有作為PTC復(fù)發(fā)的預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在作用。

6 其他標(biāo)志物

6.1 循環(huán)上皮細(xì)胞(CEC)

最新報(bào)道[17]發(fā)現(xiàn)，某些血清Tg因TgAb或其他原因干擾出現(xiàn)假陰性的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，其CEC計(jì)數(shù)顯著增加。因此認(rèn)為通過血清Tg和CECs的聯(lián)合分析可能可以發(fā)現(xiàn)疾病狀態(tài)。

6.2 纖連蛋白1及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物

纖連蛋白1在癌癥進(jìn)展中有重要作用,一項(xiàng)最近的研究發(fā)現(xiàn)[18，19]研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的纖連蛋白1與PTC LNM呈正相關(guān)，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物——lncRNA NONHSAT076754，在PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中也過量表達(dá)。因此，這兩者是有價(jià)值的輔助診斷生物標(biāo)志物，與超聲檢查一起使用可提高PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值。

7 小結(jié)

甲狀腺癌雖呈現(xiàn)惰性生物學(xué)特性，但其較高的復(fù)發(fā)率及死亡率仍不可忽視，常用血清學(xué)標(biāo)志物有Tg、TgAb、降鈣素，雖TgAb常造成Tg陰性，最近的研究一直也在尋求替代Tg的生物學(xué)標(biāo)志物，但就目前研究結(jié)果來看，暫且頂多只能作為輔助指標(biāo)?？偠灾?，在對復(fù)發(fā)性甲狀腺癌進(jìn)行診斷時(shí)，除了最近檢測結(jié)果，還應(yīng)參照患者術(shù)前的指標(biāo)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測對于疾病狀態(tài)的判定更有意義。盡可能結(jié)合多種檢查手段及各項(xiàng)指標(biāo)綜合考慮，致力于早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病變，提高患者生存治療及遠(yuǎn)期生存率。

作者簡介：唐玲，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科，主要從事甲狀腺腫瘤臨床方面研究。