1例以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的慢性髓性白血病病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡 曉,趙 巖,金 鑫,於秋燕，李景賀

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤血液科,吉林 長(zhǎng)春130041)

慢性髓性白血病(chronic myelogeneous leukemia，CML)是一種發(fā)生在多功能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增殖性腫瘤。WHO(2016)慢性髓性白血病指南指出，大部分BCR/ABL陽(yáng)性CML，在慢性期可以根據(jù)外周血表現(xiàn)及骨髓檢測(cè)到t(9：22)(q34.1：q11.2)或者通過(guò)分子遺傳技術(shù)檢測(cè)到更特異性的BCR/BL1融合基因而診斷[1]。因此是否將以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的BCR/ABL陽(yáng)性CML歸為CML也出現(xiàn)了爭(zhēng)議。本文以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的慢性髓性白血病進(jìn)行報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者，女，45歲，漢族，于2011年體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板升高，于外院再次行血常規(guī)示(2011-01-29)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.19×1012/L，血紅蛋白 160 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)21.6×109/L，血小板計(jì)數(shù)1239×109/L。入我院后腹部彩超示：肝脾未見(jiàn)明顯異常。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：骨髓增生活躍，粒紅比值偏高，粒細(xì)增生，以偏成熟階段為主，嗜酸細(xì)胞易見(jiàn)，破碎紅細(xì)胞多見(jiàn)，紅系增生，以晚幼紅為主，散在分布，巨核細(xì)胞增生，可見(jiàn)單圓核巨細(xì)胞。診斷：骨髓增殖性疾病，行羥基脲干擾素治療。排除相關(guān)反應(yīng)性血小板增多癥的情況下，遂診斷為“原發(fā)性血小板增多癥”。2015-07行BCR/ABL1融合基因檢查示：BCR/ABL1(P210)陽(yáng)性。JAK2基因V617F突變陰性，CALR基因第9外顯子突變陰性。診斷為“CML、繼發(fā)血小板增多”。自2015-07開(kāi)始服用伊馬替尼治療，達(dá)到優(yōu)秀的血液學(xué)反應(yīng)，但因經(jīng)濟(jì)原因，患者未規(guī)律按3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月等時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)IS BCR/ABL定量，6個(gè)月時(shí) IS BCR/ABL(%)為4.85%，判斷為病人對(duì)TKI敏感，15個(gè)月時(shí) IS BCR/ABL(%)為13.535%，判斷為耐藥，后換用達(dá)沙替尼，換用達(dá)沙替尼后18個(gè)月(2018-08)BCR/ABL定量檢測(cè)結(jié)果回報(bào)定量較前明顯升高，IS BCR/ABL(%)為5.487%，遂再次行染色體檢查，染色體檢查結(jié)果回報(bào)：45，XX，-7[5]46，XX,t(6；9)(p21；q34),t(9；22)(q34；q11)[2]/46,XX[13]，但因患者個(gè)人意愿，未行耐藥基因檢測(cè)。且在口服達(dá)沙替尼過(guò)程中，患者曾多次因發(fā)生Ⅲ-Ⅳ度血小板減少而暫停藥，患者經(jīng)濟(jì)條件較差，要求繼續(xù)現(xiàn)階段治療，遂給予達(dá)沙替尼從100 mg減量至50 mg，耐受性尚可，目前仍持續(xù)達(dá)沙替尼治療中。

2 討論

在診斷方面，以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的BCR/ABL陽(yáng)性CML較經(jīng)典CML及ET的區(qū)別主要為：1)臨床表現(xiàn)：結(jié)合本病例及林鳳茹等人[2]的研究，患者首發(fā)癥狀以血小板增多相關(guān)征象為主，甚至無(wú)特殊征象，隨著病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)乏力、脾大等CML表現(xiàn)，但經(jīng)典CML以乏力及肝脾腫大為主要表現(xiàn)，ET以出血及血栓形成為主要表現(xiàn)，很少出現(xiàn)漸進(jìn)性脾腫大；2)血象：本病例以血小板升高為首發(fā)表現(xiàn)，伴有白細(xì)胞輕度升高，而CML主要表現(xiàn)為白細(xì)胞明顯升高，常超過(guò)20×109/L，可達(dá)100×109/L，各個(gè)階段的粒細(xì)胞均可見(jiàn)到；ET表現(xiàn)為血小板增多為主，PLT≥450×109/L[1,3]； 3)骨髓檢查：本病例骨髓檢查示巨核細(xì)胞易見(jiàn)，易見(jiàn)單圓巨核細(xì)胞，這與Stoll DB等[4]報(bào)道結(jié)果一致，桿狀核比例輕度升高，巨核系增生活躍，故易診斷為“血小板增多癥”。CML的骨髓主要特征為粒系增生極度活躍，尤其以分葉核及桿狀核的升高為主，同時(shí)骨髓病態(tài)粒細(xì)胞出現(xiàn)率高為 97.89%，多見(jiàn)中性粒細(xì)胞顆粒減少或消失，其次為 Pelger樣核異常[5]。ET骨髓表現(xiàn)為巨核細(xì)胞高度增生，成熟巨核細(xì)胞數(shù)量居多，粒系、紅系未見(jiàn)明顯異常,網(wǎng)狀纖維極少輕度(1級(jí))增多[3];4)基因特征：根據(jù)袁瑞蘭等人[6]報(bào)道的病例中，該類患者臨床表現(xiàn)為典型的 ET，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查發(fā)現(xiàn) pH 染色體，分子學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)BCR/ABL融合基因陽(yáng)性，JAK2V617F 基因突變陰性，從而支持CML的診斷。但何煒[7]等人報(bào)道的病例中，病例描述與袁瑞蘭等人的很相似，但卻將該類疾病歸為ET。研究發(fā)現(xiàn)95%以上的CML伴有Ph染色體及BCR/ABL融合基因陽(yáng)性，但通過(guò)近年研究發(fā)現(xiàn)Ph染色體及BCR/ABL融合基因陽(yáng)性并非CML所特有[8],Arber DA等人[9]發(fā)現(xiàn)在CML中約有1%-5%的患者不伴有Ph(+)。ET分子生物學(xué)改變主要以JAK2/V617F、MPL/W515、CALR突變?yōu)橹?，JAK2突變可見(jiàn)于67%的ET患者[10]，MPL/W515突變可見(jiàn)于約5%的PMF及ET患者[11]，CALR突變可見(jiàn)于30%左右ET患者[12]。5)預(yù)后及轉(zhuǎn)歸：根據(jù)Malak S等人[13]對(duì)于伴有骨髓增殖性疾病的93個(gè)家庭研究顯示，其中ET患者為105例，10年生存率為83%，進(jìn)展為急性白血病及骨髓纖維化的比率分別為10%和13%。而根據(jù)Maynadié M等人[14]的研究顯示，ET的10年OS為60%。而服用伊馬替尼的CP-CML患者6年OS為76%，進(jìn)展為加速或急變期的比例為61%[15]。在伴血小板增多的CML中，根據(jù)Stoll DB等人[4]報(bào)道的6例同時(shí)具有ET和CML特征的患者中，有5例患者在4-7年內(nèi)進(jìn)展為CML的加速期或急變期，本病例患者在口服伊馬替尼15個(gè)月后即進(jìn)入加速期，這與Stoll DB等人的報(bào)道是一致的，但林鳳茹等人[2]報(bào)道的8例患者4年內(nèi)均未發(fā)生急性轉(zhuǎn)化，由上可見(jiàn)，各家報(bào)道對(duì)以血小板增多的CML的預(yù)后意見(jiàn)不一，但均存在樣本較小的問(wèn)題，故尚不能完全明確其預(yù)后。根據(jù)2016年WHO髓樣腫瘤和白血病分類標(biāo)準(zhǔn)，本病例均不符合ET和經(jīng)典CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)，雖然2017ESMO慢性髓性白血病的診斷、治療和隨訪臨床指南指出CML的診斷依然是基于pH及BCR/ABL融合基因的診斷，本病例應(yīng)歸于CML，但以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的BCR/ABL融合基因陽(yáng)性的CML有自身很多獨(dú)特的特點(diǎn)，故更可能是處于CML與ET之間的一種特殊類型，如有條件可行全基因組檢測(cè)，明確有無(wú)特異性基因突變，找到診治該病的突破口。

在治療方面，根據(jù)Melo JV等人[16]對(duì)經(jīng)典CML病人BCR/ABL的研究描述，BCR主要存在三個(gè)斷點(diǎn)簇區(qū)域，即major(M-bcr)，minor(m-bcr)和micro(I-bcr)，其斷裂點(diǎn)主要集中在e12-e16之間(即b1-b5)[17]，而ABL1的斷裂點(diǎn)常常發(fā)生于9號(hào)染色體第2外顯子，二者斷點(diǎn)基因融合形成不同的組合，e13a2或者是e14a2編碼P210蛋白[18]，e1a2編碼P190蛋白[19]，e19a2編碼P230蛋白，其中，e13a2或者e14a2突變發(fā)生率最高，約占95%左右。而在這些突變類型中，也發(fā)現(xiàn)了一些有有趣的信息，根據(jù)Arun AK等人的研究[20]，伴有e1a2突變的患者相較于e13a2/e14a2的患者更容易發(fā)生疾病進(jìn)展，對(duì)于TKI治療的反應(yīng)性較差。本病例患者表達(dá)P210蛋白，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生耐藥的幾率較低，但患者還是在短期內(nèi)即發(fā)生一代及二代TKI耐藥，究其原因考慮與耐藥基因的出現(xiàn)有關(guān)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)耐藥的機(jī)制主要分為：BCR/ ABL依賴型及BCR/ABL非依賴型兩部分,BCR/ ABL依賴型機(jī)制主要包括BCR /ABL的突變和擴(kuò)增，信號(hào)通路受損;BCR/ ABL非依賴型機(jī)制主要包括藥物外排介導(dǎo)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、促進(jìn)耐藥的微環(huán)境和引起脈絡(luò)膜細(xì)胞異常的基礎(chǔ)切除修復(fù)缺失(BER)等等[21]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)55個(gè)發(fā)生在BCR/ABL癌蛋白上的突變類型，這些突變可影響伊馬替尼的結(jié)合位點(diǎn)，常見(jiàn)的有Y253H，E255K，M351T，G250E，T315I等等。尼洛替尼可抵抗現(xiàn)在所檢測(cè)出的除T315I突變外的多種突變類型[22]。根據(jù)研究顯示，V299L，F(xiàn)317L/V/I/C，T315A及 T315I 突變是最常見(jiàn)的導(dǎo)致達(dá)沙替尼耐藥的基因[23]，且近期Wei-HongZhao等人[24]報(bào)道，考慮EphB 4/RhoA過(guò)表達(dá)通過(guò)激活ROCK 1/PTEN/MCL-1信號(hào)通路可能也是導(dǎo)致達(dá)沙替尼耐藥的重要原因。T315I是最常見(jiàn)的耐藥突變類型，一代及二代TKI均對(duì)其不起作用[25]。對(duì)以血小板增加為首發(fā)表現(xiàn)的BCR/ABL陽(yáng)性的CML融合基因及相關(guān)蛋白的研究較為罕見(jiàn)。本例病人達(dá)沙替尼耐藥，雖未檢查基因突變情況，但推測(cè)?V299L,F317L/V/I/C,T315A及 T315I突變的可能性大。另外，達(dá)沙替尼耐藥后染色體發(fā)現(xiàn)-7及t(6；9)，-7常見(jiàn)于骨髓增生異常綜合征(MDS)，該病人可能會(huì)進(jìn)一步出現(xiàn)MDS及AML的病程。另一方面，t(6；9)可能會(huì)產(chǎn)生新的ABL融合基因，這可能是TKI的耐藥機(jī)制之一，但尚需進(jìn)一步明確。

由于患者經(jīng)濟(jì)條件及最初就診醫(yī)院醫(yī)療條件限制，初始診斷為ET，未行BCR/ABL融合基因及JAK2 V617F，CALR及MPL突變基因檢測(cè)。由上可見(jiàn)，若患者可疑為ET及CML需常規(guī)行BCR/ABL融合基因及JAK2 V617F，CALR，MPL突變基因的檢測(cè)，在治療過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)BCR/ABL定量，明確治療效果，若出現(xiàn)治療失敗應(yīng)積極檢測(cè)耐藥基因，指導(dǎo)治療。同時(shí)，以血小板增多為首發(fā)表現(xiàn)的BCR/ABL+CML 有別于經(jīng)典CML及ET，可能是處于CML與ET之間的一種特殊類型，需多中心聯(lián)合收集分析病例，明確其發(fā)病機(jī)理及診治規(guī)范。