臨床藥師對小韋榮球菌致尿源性膿毒血癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

鄭 丹，王先利

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科，上海 200011； 2.重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400013)

尿膿毒血癥是由尿路感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，系菌尿-菌血癥-膿毒血癥-嚴(yán)重膿毒血癥-感染性休克這個(gè)連續(xù)性臨床過程中的一個(gè)階段，死亡率可達(dá)20%～40%[1]。及時(shí)診斷，選擇恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)治療，對阻止尿膿毒血癥的疾病進(jìn)展和降低死亡率起著關(guān)鍵作用。目前，有關(guān)尿膿毒血癥細(xì)菌譜的文獻(xiàn)報(bào)道不多，通常以復(fù)雜性的和院內(nèi)獲得性尿路感染的細(xì)菌譜來替代[1]。常見的致病菌包括大腸埃希菌、變形桿菌、克雷伯菌屬、假單胞菌屬、腸球菌屬以及白色念珠菌等[2]。厭氧菌作為尿膿毒血癥致病菌的報(bào)道十分少見?，F(xiàn)結(jié)合臨床藥師參與1例罕見小韋榮球菌引起輸尿管支架取出術(shù)后尿膿毒血癥患者的藥物治療實(shí)踐，探討臨床藥師在尿源性膿毒血癥防治方面的作用。

1 病例資料

某35歲女性患者，身高156 cm，體質(zhì)量61.5 kg。于2017年7月3日因“宮頸鱗狀細(xì)胞癌ⅠB1期術(shù)后，要求取支架”入院。40 d前，患者因診斷為“宮頸鱗狀細(xì)胞癌ⅠB1期”，于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院(以下簡稱“我院”)行腹腔鏡鏡下廣泛全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+雙側(cè)卵巢懸吊術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+膀胱鏡檢查術(shù)+雙側(cè)輸尿管支架植入術(shù)+陰道延長術(shù)，術(shù)后予以抗炎、補(bǔ)液等支持治療后，好轉(zhuǎn)出院。此次入院，體溫(T)36.9 ℃，脈搏(P)100次/ min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)115/68 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。婦科檢查：陰道頂稍紅，見少量黃白色分泌物。尿沉渣檢查：白細(xì)胞酯酶(++)，亞硝酸鹽(+)，尿隱血(+++)，白細(xì)胞1 190/μl，提示尿路感染可能。送宮頸分泌物一般細(xì)菌培養(yǎng)、尿培養(yǎng)。血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及電解質(zhì)檢查結(jié)果均無異常。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善術(shù)前檢查，于7月4日13：00—13：05行膀胱鏡檢查術(shù)+輸尿管支架取出術(shù)，術(shù)中見雙J管表面大量黃白色膜狀物附著，術(shù)后予以呋喃妥因腸溶片1次100 mg，1日2次，抗感染治療。15：40，患者自覺腰背部疼痛，伴惡心、嘔吐，起床后突然寒戰(zhàn)，意識喪失持續(xù)5 s后自行恢復(fù)。體格檢查：T 40.1 ℃，BP 88/59 mm Hg，心率(HR)112次/min，R 25次/min，考慮膿毒癥休克可能。急查血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)及電解質(zhì)，送血培養(yǎng)2瓶，物理降溫，予以頭孢哌酮舒巴坦3.0 g抗感染及補(bǔ)液支持治療。16：45，患者自覺腰背部疼痛難忍，T 40.0 ℃，P 112次/min，R 25次/min，BP 89/62 mm Hg，予以物理降溫、山莨菪堿肌內(nèi)注射止痛。18：00，血常規(guī)檢查結(jié)果提示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)1.73×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)76%，電話咨詢臨床藥師，予以更換亞胺培南西司他丁1次2.0 g，每12 h給藥1次，抗感染治療，并復(fù)查血常規(guī)。19：00，CRP、PCT檢查結(jié)果提示，PCT 3.06 ng/ml，CRP 11 mg/L，T 39.7 ℃，繼續(xù)予以物理降溫、抗感染和補(bǔ)液治療。7月5日早晨，患者自覺惡心、嘔吐，T 39.1 ℃；體格檢查提示左腎區(qū)叩擊痛；末梢血糖7.9 mmol/L；11 h入量2 849 ml，出量650 ml?？紤]患者病情危重，邀請臨床藥師會(huì)診，協(xié)助調(diào)整抗感染治療方案，增加亞胺培南西司他丁給藥頻次為1次2.0 g，每8 h給藥1次。肝功能、電解質(zhì)檢查結(jié)果顯示，白蛋白30 g/L，鉀離子濃度3.4 mmol/L，予以輸注白蛋白、靜脈補(bǔ)鉀及蘭索拉唑護(hù)胃等支持治療。7月6日，患者T降至38.6 ℃；鉀離子濃度3.0 mmol/L，腦鈉肽441 pg/ml；24 h入量5 389 ml，出量5 020 ml。7月6日，檢驗(yàn)科回報(bào)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，術(shù)前宮頸分泌物、尿培養(yǎng)結(jié)果均為大腸埃希菌[超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)(+)]，對氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、亞胺培南、阿米卡星、左氧氟沙星及呋喃妥因等敏感。血培養(yǎng)厭氧瓶提示，革蘭陰性菌生長，鑒定結(jié)果未出。PCT 16.04 ng/ml，CRP 178 mg/L；WBC 14.23×109/L，N% 89%，血紅蛋白(Hb)99 g/L，紅細(xì)胞比容26.9%。醫(yī)師再次咨詢臨床藥師協(xié)助調(diào)整抗感染方案。臨床藥師結(jié)合當(dāng)前細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，考慮必要時(shí)加用甲硝唑加強(qiáng)厭氧菌覆蓋，并建議加用口服補(bǔ)鉀以及控制補(bǔ)液量，醫(yī)師采納建議。7月7日，患者T波動(dòng)于37.2～37.8 ℃，停用吸氧及心電監(jiān)護(hù)。7月8日，患者T降至正常并維持平穩(wěn)。7月10日，患者T 36.8 ℃；血培養(yǎng)鑒定結(jié)果回報(bào)為小韋榮球菌；WBC 6.59×109/L，N% 47%，Hb 119 g/L；CRP 1 mg/ml，PCT 8.81 ng/ml，病情穩(wěn)定。7月11日，患者出院，出院后繼續(xù)口服呋喃妥因1次100 mg，1日2次。出院前送血培養(yǎng)，5 d后回報(bào)為陰性。

3 抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 感染灶的識別與判斷

該患者術(shù)后約2.5 h出現(xiàn)寒戰(zhàn)，高熱(40.1 ℃)及暈厥表現(xiàn)，并伴有低血壓及HR加快，血清PCT 3.06 ng/ml，WBC 1.73×109/L，膿毒癥診斷明確。臨床藥師考慮該患者有尿路感染病史及輸尿管支架植入+取出操作史，由尿路感染引起尿源性膿毒血癥可能性大。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PCT、CRP及血常規(guī)檢查有助于早期診斷尿源性膿毒血癥，其中，PCT的診斷效能最高，但PCT難以區(qū)分尿源性膿毒血癥及非尿源性膿毒血癥，需要CRP及血常規(guī)檢查提供輔助分析信息，尿源性膿毒癥患者的CRP、血常規(guī)檢查指標(biāo)水平均明顯低于非尿源性膿毒血癥患者[3]。該患者6 h內(nèi)WBC呈先降低后升高趨勢，PCT升高明顯，符合尿膿毒血癥早期表現(xiàn)。故建議臨床初始治療應(yīng)選擇針對尿路感染常見病原菌的抗菌藥物。

3.2 抗感染治療方案的選擇及調(diào)整

與其他膿毒血癥一樣，影響尿膿毒血癥預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵在于患者能否得到早期的診斷和治療。對于感染性休克和嚴(yán)重尿路感染患者，早期(即膿毒血癥誘發(fā)低血壓1 h內(nèi))合理應(yīng)用抗菌藥物能顯著提高存活率[4]?？咕幬锏慕?jīng)驗(yàn)性治療須遵循以下幾個(gè)準(zhǔn)則：預(yù)計(jì)的致病細(xì)菌；區(qū)域內(nèi)的細(xì)菌耐藥率；患者個(gè)體情況?？咕幬锏慕?jīng)驗(yàn)性治療需采用廣譜抗菌藥物，隨后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整[5]。根據(jù)《β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專家共識》[6]，對于全身嚴(yán)重感染，為經(jīng)驗(yàn)性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌，碳青霉烯類抗菌藥物、頭孢哌酮舒巴坦及哌拉西林他唑巴坦等含β-內(nèi)酰胺酶抑制復(fù)方制劑為較好的選擇。臨床藥師考慮該患者為尿路感染繼發(fā)膿毒血癥，最常見的致病菌為大腸埃希菌、糞腸球菌及肺炎克雷伯菌等，初始選用頭孢哌酮舒巴坦不能覆蓋腸球菌，且對厭氧菌效果差?；颊弋?dāng)前感染兇險(xiǎn)，碳青霉烯類抗菌藥物可廣覆蓋革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌，故建議更換為亞胺培南西司他丁經(jīng)驗(yàn)性治療。初始給予亞胺培南西司他丁1次2.0 g，每12 h給藥1次，患者持續(xù)高熱不退，治療效果欠佳。通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時(shí)間可增加血藥濃度超過細(xì)菌最低抑菌濃度的時(shí)間，以達(dá)到最佳治療效果?；谠摾碚?，臨床藥師建議增加亞胺培南西司他丁給藥次數(shù)以提高療效，按照50 mg/kg計(jì)算，建議1次2 g，每8 h給藥1次，臨床醫(yī)師予以采納。調(diào)整治療方案3 d后，患者T降到正常范圍，治療效果明顯。

患者術(shù)前宮頸分泌物、尿培養(yǎng)均提示大腸埃希菌(ESBL+)，對亞胺培南西司他丁敏感，血培養(yǎng)傾向于革蘭陰性厭氧菌。臨床藥師考慮患者目前為厭氧菌血流感染合并尿路感染，當(dāng)前PCT 16.04 ng/ml，CRP 178 mg/L，必要時(shí)可考慮加用甲硝唑加強(qiáng)對厭氧菌的覆蓋。后因初始治療效果較好，維持原方案。7 d后，患者病情穩(wěn)定，T平穩(wěn)，血常規(guī)檢查結(jié)果、CRP水平均降至正常范圍，提示應(yīng)用亞胺培南西司他丁“重拳出擊”、足療程治療的療效顯著，縮短了患者住院時(shí)間。用藥過程中，患者無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3.3 小韋榮球菌致血流感染的經(jīng)驗(yàn)性治療

小韋榮球菌系專性厭氧革蘭陰性小球菌，為人和動(dòng)物口腔、胃腸道及泌尿生殖道的正常菌群，可作為條件致病菌引起內(nèi)源性感染。作為呼吸道等部位共生正常菌群，小韋榮球菌很少致病，國內(nèi)外關(guān)于韋榮球菌致感染性疾病的報(bào)道多為個(gè)案形式。Li等[7]總結(jié)了目前報(bào)道的韋榮球菌引起的感染類型，包括菌血癥(37.5%)、骨關(guān)節(jié)感染性疾病(33.3%)和心內(nèi)膜炎(20.8%)，其他如腦膜炎、腹膜炎和腎盂腎炎，僅有2例由小韋榮球菌引起尿路感染的病例報(bào)道。Yusuke等[8]報(bào)道了1例韋榮球菌引起妊娠期婦女急性腎盂腎炎繼發(fā)菌血癥的病例，該患者血液及尿液標(biāo)本中均檢出韋榮球菌，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示對氨芐西林、頭孢噻肟、克林霉素及亞胺培南敏感，對萬古霉素耐藥，予以氨芐西林治療2周后預(yù)后良好。Berenger[9]等報(bào)道了1例尿潴留放置導(dǎo)尿管后繼發(fā)尿路感染的病例，尿培養(yǎng)結(jié)果提示小韋榮球菌，經(jīng)驗(yàn)性予以頭孢曲松聯(lián)合甲硝唑治療后好轉(zhuǎn)。

由于韋榮球菌引起感染的病例數(shù)少，對于該菌的治療經(jīng)驗(yàn)十分有限。青霉素曾被認(rèn)為是治療該菌的首選藥物，但近年來藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示，部分菌株對青霉素高度耐藥(最低抑菌濃度>2 μg/L)，這些菌株對氨芐西林、阿莫西林的敏感性也降低。一般而言，韋榮球菌對哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、甲硝唑和克林霉素敏感，部分耐青霉素，而對萬古霉素和氨基糖苷類抗菌藥物天然無效[10]。國內(nèi)外尚無針對厭氧菌感染的相關(guān)指南或共識，多采用經(jīng)驗(yàn)性治療。該患者發(fā)生膿毒血癥的第一時(shí)間給予亞胺培南西司他丁1次2.0 g，每8 h給藥1次，“重拳出擊”，全面覆蓋，起到了控制感染的關(guān)鍵作用。

4 討論

婦科腫瘤患者手術(shù)時(shí)因輸尿管、膀胱有可能受到損傷或因腫瘤侵犯而被部分切除，為防止泌尿系統(tǒng)梗阻或尿瘺，這些患者多留置輸尿管支架1～3個(gè)月。留置輸尿管支架最常見的并發(fā)癥為尿路感染，文獻(xiàn)報(bào)道，留置輸尿管支架術(shù)后患者泌尿系統(tǒng)感染率可高達(dá)到72.9%[11]。研究結(jié)果顯示，在輸尿管支架植入術(shù)后預(yù)防性給予抗菌藥物2～3 d，僅2周后就可發(fā)現(xiàn)支架細(xì)菌定植。Rahman等[12]報(bào)道，支架植入時(shí)間<4周的細(xì)菌定植率為24%，4～6周為33%，>6周可達(dá)到71%。國外文獻(xiàn)報(bào)道，與支架定植有關(guān)的細(xì)菌中，最常見的為大腸埃希菌、腸球菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌及白色假絲酵母菌等，國內(nèi)報(bào)道與之相符。目前，支架細(xì)菌定植陽性者的尿培養(yǎng)陽性率報(bào)道不一，為21%～93%不等。因此，不管尿培養(yǎng)陽性與否，患者行支架取出術(shù)內(nèi)鏡操作都可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)。膀胱鏡檢查術(shù)后菌尿或菌血癥的發(fā)生率為2%～21%，檢查前若患者有菌尿則菌血癥的發(fā)生率更高[13]。因此，我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[14]、美國泌尿外科學(xué)會(huì)《泌尿外科手術(shù)預(yù)防用藥最佳實(shí)踐指南(2008)》[15]和日本泌尿外科協(xié)會(huì)《泌尿外科圍術(shù)期感染的預(yù)防(2015)》[16]等多家指南均推薦，對于具有感染危險(xiǎn)因素的患者(如留置尿管或輸尿管支架)行膀胱尿道鏡檢查時(shí)需預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。藥物選擇包括口服氟喹諾酮類抗菌藥物、復(fù)方磺胺甲唑，口服或靜脈使用第1、2代頭孢菌素、氨基糖苷類抗菌藥物(如慶大霉素、阿米卡星等)，預(yù)防用藥一般不超過24 h，高?；颊呖裳娱L至72 h。

婦科腫瘤患者外科手術(shù)范圍大，術(shù)后多需要輔助放療、化療等后續(xù)治療，短時(shí)間內(nèi)免疫功能減退，且支架留置時(shí)間和住院治療時(shí)間較長，尿路感染風(fēng)險(xiǎn)高。我院個(gè)別病房在行膀胱鏡檢查術(shù)+輸尿管支架取出術(shù)預(yù)防用藥品種的選擇、給藥時(shí)間及用藥療程方面無統(tǒng)一規(guī)范，術(shù)后繼發(fā)尿路感染以及菌血癥的發(fā)生率較高。臨床藥師結(jié)合相關(guān)指南和文獻(xiàn)，積極與臨床醫(yī)師溝通，建議患者支架取出術(shù)前常規(guī)行尿培養(yǎng)及尿沉渣檢查，存在尿路感染癥狀者入院后先抗感染治療，待感染控制后行支架取出術(shù)；對于無癥狀菌尿或尿培養(yǎng)陰性的患者，結(jié)合其既往抗菌藥物應(yīng)用史及我院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，術(shù)前0.5～1 h常規(guī)口服氟喹諾酮類抗菌藥物(如左氧氟沙星)、復(fù)方磺胺甲唑或第2代頭孢菌素，或靜脈給予第2代頭孢菌素或氨基糖苷類抗菌藥物，術(shù)后加強(qiáng)監(jiān)測。通過規(guī)范此類手術(shù)圍術(shù)期預(yù)防用藥，合理使用抗菌藥物，可在一定程度上減少醫(yī)源性尿路感染的發(fā)生。

綜上所述，在該尿膿毒血癥患者的治療過程中，臨床藥師利用自身專業(yè)特長，及時(shí)、準(zhǔn)確地判斷出感染來源，根據(jù)藥物藥效、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)協(xié)助醫(yī)師選擇及調(diào)整藥物治療方案，并結(jié)合患者的病情及病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果充分監(jiān)測和評估療效，保證了患者藥物治療的有效性。此外，臨床藥師通過追溯患者圍術(shù)期用藥情況，發(fā)現(xiàn)預(yù)防用藥存在不足。通過查閱文獻(xiàn)及指南，向臨床提出婦科腫瘤輸尿管支架取出術(shù)圍術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用建議。臨床藥師與醫(yī)師組成治療團(tuán)隊(duì)，對于降低患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短住院時(shí)間及減少醫(yī)療成本起到了一定的積極作用。