右美托咪定在神經(jīng)外科麻醉中的應(yīng)用與研究進展*

胡雅姣，李 羽

（四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610041）

右美托咪定（DEX）是新一代高選擇性α2腎上腺素能受體（α2-AR）激動劑[1]，兼具鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)活性、穩(wěn)定血流動力學(xué)、易喚醒等特點，且具有神經(jīng)保護作用，作為一種重要的麻醉輔助藥，臨床應(yīng)用廣泛，不僅能顯著維持患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定性，改善術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量[2]，且對腦組織的缺血缺氧性損傷具有明顯的防護作用[3]。在此綜述DEX的藥理學(xué)特點，并闡述其在神經(jīng)外科麻醉中的作用，為臨床用藥提供參考。

1 藥物效應(yīng)學(xué)和藥代動力學(xué)

DEX是美托咪定的右旋異構(gòu)體，為高選擇性α2-AR激動藥，α2∶α1受體選擇性比為 1 620 ∶1。α2腎上腺素的受體主要有 3種，分別為 α2A，α2B，α2C 3種，其中α2A主要分布在大腦中，以腦干的藍斑分布最多，藍斑與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，參與喚醒與警戒。DEX主要作用于藍斑α2A受體，發(fā)揮催眠、鎮(zhèn)靜和保護腦的作用[4]；α2B則主要分布于腎臟、心臟和血管，DEX作用于α2B受體，發(fā)揮收縮血管、升高血壓、調(diào)節(jié)心率的作用，這也是DEX不良反應(yīng)發(fā)生的機制；α2C主要分布在紋狀體、海馬和大腦皮質(zhì)，參與調(diào)節(jié)單胺類物質(zhì)的釋放、多種行為反應(yīng)并誘導(dǎo)低體溫。

DEX有首關(guān)消除效應(yīng)，口服生物利用度低，經(jīng)皮下或肌肉注射可快速吸收，達峰時間為1 h。靜脈輸注后，蛋白結(jié)合率為94%，穩(wěn)態(tài)分布容積為1.3 L／kg，快速分布相的半衰期約為6 min，終末清除半衰期約為2 h，效價比可樂定（6 ～10 h）高 8 倍[5]。主要經(jīng)肝臟代謝，輕、中、重度肝損傷患者的平均清除率分別為74%，64%，53%。因此，在肝功能損傷患者中應(yīng)適當(dāng)減量。其代謝和腎臟無直接關(guān)系，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量[6]，幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，極少以原形從尿和糞便中排出。其藥代動力學(xué)不受性別、年齡影響，以常規(guī)劑量0.2 ～0.7 μg／（kg·h）靜脈泵入，用藥 24 h 呈現(xiàn)線性動力學(xué)，使藥代動力學(xué)方面的可預(yù)測性更強。

2 臨床作用及其機制

2.1 鎮(zhèn)靜

DEX鎮(zhèn)靜作用的主要靶點是第四腦室旁邊的青斑核。其作用機制主要包括：1）降低中樞性交感神經(jīng)的活性，抑制去甲腎上腺素（NE）的釋放，減少終板膜的興奮性。2）作用于G蛋白偶聯(lián)受體，對腺苷酸環(huán)化酶（AC）進行抑制，從而減弱細胞中的腺苷-3′，5′-環(huán)化一磷酸聚集[7]，將鉀離子通道激活，加速鉀離子外流；抑制神經(jīng)纖維末梢的鈣離子內(nèi)流，抑制神經(jīng)傳遞。DEX鎮(zhèn)靜起始劑量最大值為 1 μg／kg，輸注時間超過 10 min；持續(xù)泵注劑量為 0.2 ～1.0 μg／（kg·h）[8]，該劑量能提供足夠的鎮(zhèn)靜效果。但隨著劑量的增加，低血壓和心動過緩的發(fā)生率呈上升趨勢，故臨床鎮(zhèn)靜以小劑量為主。

2.2 鎮(zhèn)痛

DEX有極好的鎮(zhèn)痛作用，其作用機制主要是作用于脊髓后角一級神經(jīng)元突觸前膜、二級神經(jīng)元突觸后膜上的α2受體，激活細胞內(nèi)第二信使激活，激活鉀離子通道，使細胞膜超極化，抑制細胞中鈣離子的釋放，從而抑制傷害性刺激向腦內(nèi)傳導(dǎo)。婦科手術(shù)中使用DEX 0.5 μg ／（kg·h）復(fù)合芬太尼 100 μg 能發(fā)揮與靜脈持續(xù)泵注瑞芬太尼 0.5 μg ／（kg·min）相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效果[9]。

2.3 抗交感活性

DEX通過興奮神經(jīng)突觸后膜的α2受體，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，減少去甲腎上腺素的釋放，降低血中兒茶酚胺的濃度[10]，使麻醉各階段血流動力學(xué)維持穩(wěn)定。DEX對血壓的影響呈雙向作用，有劑量依賴性，并受給藥速度的影響?？焖佥斪⒖梢鸲虝旱母哐獕?，并反射性降低心率，其作用機制是由于DEX直接激活α2B受體，產(chǎn)生血管收縮作用。緩慢泵入可減弱高血壓反應(yīng)，持續(xù)泵入可產(chǎn)生抗交感和增加迷走神經(jīng)活性的作用，從而降低血壓、心率。麻醉前靜脈泵注DEX可明顯減弱喉鏡窺視和氣管插管刺激引起的血壓、心率增加，并減少麻醉藥物和阿片類藥物的使用量[11]。在清醒狀態(tài)下經(jīng)鼻插管的研究中，DEX的血流動力學(xué)較芬太尼或丙泊酚更穩(wěn)定，患者的耐受性更好[12]。

2.4 神經(jīng)保護

DEX可明顯減少麻醉術(shù)后認知功能障礙（POCD）的發(fā)生，其神經(jīng)保護功能在多種動物模型均有報道[13]。可改善老年大鼠POCD的行為學(xué)表現(xiàn)[14]，能改善腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后認知功能。使用DEX鎮(zhèn)靜手段、多元化介入策略、抗精神病藥物干預(yù)對預(yù)防術(shù)后譫妄有效[15-16]。大腦是對缺血缺氧極為敏感的器官，目前認為POCD的發(fā)生與腦氧代謝異常有關(guān)。DEX可改善腦缺血／再灌注損傷大鼠局部腦區(qū)的氧供需平衡，且能減小腦梗死面積[17]。DEX有助于穩(wěn)定圍術(shù)期血流動力學(xué)水平、提高腦氧攝取率，減輕麻醉和手術(shù)對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[18]。

2.5 抗寒戰(zhàn)

劇烈的寒戰(zhàn)不僅影響手術(shù)操作，也使患者緊張不適，增加機體的耗氧量，干擾術(shù)中生命體征監(jiān)測。DEX可預(yù)防寒戰(zhàn)反應(yīng)，術(shù)中靜脈給予1 μg／kg可明顯降低寒戰(zhàn)的發(fā)生率（15%比55%）[19]，這可能與其可降低血管收縮和寒戰(zhàn)閾值有關(guān)。

3 在神經(jīng)外科手術(shù)中的應(yīng)用

3.1 功能神經(jīng)外科手術(shù)

腦功能區(qū)病變手術(shù)易造成術(shù)后嚴(yán)重神經(jīng)功能損傷，如何準(zhǔn)確定位，最大限度地切除病灶，同時保護正常神經(jīng)功能，是神經(jīng)外科面臨的難題。在術(shù)中保持患者清醒的同時應(yīng)用神經(jīng)導(dǎo)航和電生理技術(shù)進行術(shù)中神經(jīng)解剖功能定位，可最大限度地避免功能區(qū)損傷。但術(shù)中喚醒要求在病灶定位或／和切除過程中使患者處于清醒狀態(tài)，配合術(shù)者作出指令反應(yīng)，評價神經(jīng)功能區(qū)情況，同時應(yīng)避免麻醉藥物干擾神經(jīng)電生理監(jiān)測和功能定位。由于DEX能使患者在無外界刺激的情況下處于睡眠狀態(tài)，故易被言語刺激喚醒，在與醫(yī)護人員進行合作與交流的刺激消失后很快又進入睡眠狀態(tài)[20]，且對呼吸幾乎無抑制作用，類似處于自然睡眠的非快速動眼相。目前認為DEX的鎮(zhèn)靜作用不影響功能神經(jīng)外科手術(shù)中的電生理學(xué)監(jiān)測[21]，其穩(wěn)定血流動力學(xué)、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉劑及阿片類藥物的用量和抗寒戰(zhàn)等作用[22]讓喚醒期間不良反應(yīng)明顯減少，且讓患者在喚醒期間更舒適，同時也可減少顱內(nèi)壓升高，提高手術(shù)操作的安全性。目前，尚無證據(jù)表明術(shù)中使用任何鎮(zhèn)靜劑（包括DEX或異丙酚）可能與術(shù)后神經(jīng)功能改善或惡化有關(guān)，且對于清醒開顱手術(shù)的最佳麻醉方案未達成共識[23-24]。

3.2 腦深部電刺激術(shù)（DBS）

DBS是治療神經(jīng)運動障礙如藥物難治性帕金森病、強迫癥或Tourette綜合征的有效手段。由于DBS的靶目標(biāo)大多是如丘腦底核、蒼白球、丘腦腹側(cè)中間核等腦組織內(nèi)的微小結(jié)構(gòu)，單純以MRI定位并不能精確引導(dǎo)電極植入，因此臨床常需患者配合神經(jīng)電生理監(jiān)測，以提高電極植入的準(zhǔn)確度。麻醉的主要目標(biāo)[25]在于不影響術(shù)中患者配合和電生理記錄及微電刺激測試（MER）、不增加麻醉藥所致不良反應(yīng)的前提下，盡可能使患者處于舒適合作的狀態(tài)，安全、順利地完成DBS植入術(shù)。許多醫(yī)療中心選擇清醒加局部麻醉的方式來完成手術(shù)。但DBS手術(shù)繁復(fù)，手術(shù)時間長，完全清醒實施手術(shù)常導(dǎo)致患者焦慮、緊張等不舒適，影響植入術(shù)的進程，進一步可能引起術(shù)中血壓難以控制，導(dǎo)致術(shù)中及術(shù)后顱內(nèi)出血等風(fēng)險。鎮(zhèn)靜-清醒 -鎮(zhèn)靜（asleep-awake-asleep）麻醉方式既可滿足手術(shù)需求，又可緩解患者的焦慮情緒和疼痛，是DBS手術(shù)常用麻醉方法。異丙酚常用作監(jiān)測麻醉（MAC）下DBS置入期間的唯一鎮(zhèn)靜劑，可降低丘腦底核活性并干擾MER。這種抑制是由包含大量γ-氨基丁酸受體（GABA）能神經(jīng)支配的下丘腦和蒼白球中的GABA抑制途徑介導(dǎo)的。為了避免這種情況發(fā)生，DEX被建議作為替代鎮(zhèn)靜劑。DEX[1.5 μg ／kg 輸注 20 min，然后 0.2 ～ 0.5 μg／（kg·h）輸注]可有效控制異丙酚誘導(dǎo)的雙側(cè)丘腦底核DBS放置過程中的運動障礙，對MER無不良影響[26]。DBS手術(shù)建議降低DEX的輸注速度，應(yīng)避免高劑量[＞ 0.8 μg ／（kg·h）]輸注。過度鎮(zhèn)靜（雙頻指數(shù)＜80）可能通過抑制神經(jīng)元放電，降低背景電活動和峰值振幅來消除MER，從而延遲其開始或?qū)е聼o法引導(dǎo)電極的放置[27]；也可能增加呼吸抑制風(fēng)險，特別是對于有明顯睡眠呼吸暫停的患者，會導(dǎo)致顯著的心動過緩[28]。

3.3 顱內(nèi)腫瘤手術(shù)

顱內(nèi)腫瘤手術(shù)過程中的強刺激，如插管、手術(shù)（如切皮、鉆孔、切硬腦膜、縫皮）、拔管等易造成患者血壓升高，致使腦水腫或腦出血等腦損害。顱腦手術(shù)的麻醉應(yīng)有足夠的麻醉深度、穩(wěn)定的血流動力學(xué)，不損傷或保護腦組織。顱內(nèi)腫瘤患者術(shù)中和術(shù)后，體內(nèi)兒茶酚胺水平可能升高[29]。因此，調(diào)控交感神經(jīng)系統(tǒng)、有效控制血流動力學(xué)特別重要。顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)中，使用DEX作為多模式麻醉策略的一部分，可有效降低術(shù)中有害刺激，調(diào)控心血管的穩(wěn)定性，防止術(shù)中顱內(nèi)壓的突然增加[30]。在一項前瞻性隨機對照試驗[31]中，以 0.7 μg ／（kg·h）的劑量輸注DEX作為異丙酚-芬太尼麻醉的輔助手段，改善了血流動力學(xué)穩(wěn)定性，減少了芬太尼和抗高血壓藥物的消耗。神經(jīng)功能缺損是顱內(nèi)腫瘤手術(shù)的核心結(jié)果之一，但許多潛在的混雜變量，包括麻醉劑、手術(shù)技術(shù)、腫瘤組織學(xué)類型和位置，使得很難找出特定因素對結(jié)果的影響[32]。具有不同作用機制的4種麻醉劑（咪達唑侖、丙泊酚、芬太尼和DEX）在幕上腫瘤病變患者中滴定至相當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜劑量，與其他藥物相比，DEX導(dǎo)致未受掩蓋或加劇的神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率低得多。大腦的連通性及隨后的補償涉及皮層和皮質(zhì)下復(fù)雜的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，且在神經(jīng)元損傷的情況下通常更復(fù)雜。這種影響的連通性和補償在不同病變之間變化，取決于位置、大小和腫瘤發(fā)展。良性和惡性腫瘤以不同的方式影響腦生理，且在不同的鎮(zhèn)靜劑／催眠藥的環(huán)境中可能具有不同的行為。因此，為了評估DEX對腦腫瘤患者神經(jīng)功能預(yù)后的影響，需要進行更廣泛的研究。

3.4 顱內(nèi)血管手術(shù)

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是由腦血管疾病引起的破壞性并發(fā)癥，可導(dǎo)致腦動脈血管痙攣，從而導(dǎo)致腦血流量（CBF）降低。DEX減輕了腦水腫，減少了血管痙攣，并改善了神經(jīng)功能缺損[33]。其可能機制與細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的激活有關(guān)，但尚未證實與SAH患者使用DEX相關(guān)的臨床神經(jīng)元保護作用及細胞凋亡的抑制作用。SAH后可能發(fā)生神經(jīng)源性心肌頓抑，并導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂，但DEX是否能保護或加重心臟功能尚不清楚。輸注 DEX[0.4 ～0.9 μg／（kg·h）]的鎮(zhèn)靜作用與異丙酚 [0.5 ～5.0 mg ／（kg·h）]相當(dāng)，但心率較低[34]。但66%的DEX鎮(zhèn)靜患者需額外推注異丙酚以防止插管時的躁動。在最近的研究中[35]，在最低肺泡有效濃度（MAC）的情況下，使用DEX成功進行了顱內(nèi)動脈瘤的線圈栓塞，且無不良血流動力學(xué)或呼吸抑制事件發(fā)生。但這些病例報道是回顧性的和不充分的，需要前瞻性隨機試驗來闡明在顱內(nèi)動脈瘤手術(shù)中加入DEX的有效性和安全性。局部腦缺血是由于腦血管手術(shù)期間顱內(nèi)血流動力學(xué)或局部血液供應(yīng)受損而發(fā)生，而全腦缺血可能是全身性低血壓的結(jié)果。為了減輕后者，在神經(jīng)元保護方面經(jīng)?？紤]麻醉劑的選擇。動物研究表明，局灶性腦梗死后，輸注DEX改善了微區(qū)供氧／消耗平衡，從而減少了皮質(zhì)梗死的大小，細胞存活更多[36]。人類受損的神經(jīng)元和神經(jīng)認知功能不僅由顱內(nèi)血管疾病引起，還由顱內(nèi)占位性病變和其他形式的腦實質(zhì)損傷引起，導(dǎo)致腦出血或缺血性中風(fēng)。中風(fēng)某些炎性介質(zhì)和應(yīng)激激素被激活，但很少有臨床研究評估DEX是否能減少中風(fēng)相關(guān)的炎癥和應(yīng)激激素反應(yīng)，以及其是否存在臨床神經(jīng)保護功能。

4 小結(jié)

近年來，普遍認為DEX具有較小的腦血流動力學(xué)波動、最小的神經(jīng)生理學(xué)監(jiān)測干擾，更好地實現(xiàn)合作鎮(zhèn)靜的能力，在清醒程序中沒有呼吸抑制，以及可接受的疼痛控制（單獨或與更強效的鎮(zhèn)痛藥組合）?；谀壳暗呐R床證據(jù)，低范圍至中等范圍輸注劑量的DEX似乎在圍術(shù)期神經(jīng)外科中發(fā)揮上述作用，盡管這些適應(yīng)證尚無標(biāo)準(zhǔn)的DEX給藥策略。DEX可能導(dǎo)致嚴(yán)重的心動過緩和低血壓，故對于腦灌注受損或全身血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)慎用。值得注意的是，DEX的鎮(zhèn)痛作用雖已在許多臨床試驗中得到證實，但其本身并不是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，而應(yīng)被視為真正的鎮(zhèn)痛藥的輔助藥物。

盡管DEX有諸多益處，但其在神經(jīng)外科麻醉中的臨床應(yīng)用仍然存在許多不確定性。尚不清楚是否有驚厥或抗驚厥作用，且在兒童和成人神經(jīng)元損傷后缺乏神經(jīng)元保護或毒性的臨床證據(jù)。還需進一步基于疾病的轉(zhuǎn)化研究，以了解DEX給藥后的短期和長期神經(jīng)和神經(jīng)認知結(jié)果。