轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療進(jìn)展

彭曉燕

廣西壯族自治區(qū)梧州市人民醫(yī)院，廣西梧州 543000

三陰性乳腺癌是一種復(fù)雜實(shí)體生物學(xué)、臨床表現(xiàn)的實(shí)體腫瘤，此病患者行雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2 檢測結(jié)果均為陰性，多發(fā)于絕經(jīng)前女性[1]。相較于其他類型的乳腺癌，三陰性乳腺癌血管淋巴浸潤程度較高，轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療難度大，且預(yù)后差。當(dāng)前，轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌尚無針對性治療方案，且治療選擇有一定局限性，大多數(shù)患者僅能選擇紫杉醇、環(huán)磷酰胺等藥物治療，此類藥物化學(xué)敏感性較高，可達(dá)到完全緩解的治療效果，但患者生存質(zhì)量仍不夠理想[2]。近年來，臨床上一直致力于研究轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的有效性、安全性治療方法，現(xiàn)綜述如下。

1 轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌臨床特征

相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，三陰性乳腺癌在所有乳腺癌中占10.4%～16.3%，多發(fā)人群為絕經(jīng)前年輕女性，高風(fēng)險(xiǎn)人群為哺乳期短、初潮早、懷孕年齡早等女性[3]。相較于其他類型的乳腺癌，三陰性乳腺癌侵襲性較強(qiáng)，且治療選擇局限性高，因此預(yù)后較差。Zhihao Z 等[4]研究結(jié)果表明，三陰性乳腺癌組織學(xué)分級為Ⅲ級幾率是64.8%，較非三陰性乳腺癌的25.6%高，原發(fā)灶直徑為3.1cm，較非三陰性乳腺癌的2.0cm 大，且淋巴結(jié)陽性率較高。另有研究顯示，三陰性乳腺癌轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)一般發(fā)生于乳腺癌術(shù)后1 ～3 年，此類乳腺癌、腦骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。董涵之等[6]關(guān)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移多因素分析的研究顯示，乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的高危因素是雌激素、孕激素、人類表皮生長因子受體-2 均為陰性，且發(fā)病至腦轉(zhuǎn)移率的時(shí)間為22 個(gè)月，較非三陰性乳腺癌的51 個(gè)月短。三陰性乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后，治療難度進(jìn)一步增大，尤其是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后，患者生存期可短至4 個(gè)月。

2 轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療進(jìn)展

2.1 化學(xué)治療

（1）蒽環(huán)類藥物。當(dāng)前，蒽環(huán)類藥物是臨床上公認(rèn)的乳腺癌高敏感性藥物，此類藥物可通過與DNA結(jié)合產(chǎn)生嵌入作用，抑制腫瘤DNA 合成，也可直接對細(xì)胞膜產(chǎn)生作用，有效抑制腫瘤細(xì)胞[7]。大量臨床研究及實(shí)踐表明，以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案對轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌反應(yīng)率較高[8-9]。肖秀蘭等[10]的研究通過環(huán)磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶+紫杉醇的方案對三陰性乳腺癌展開治療，發(fā)現(xiàn)總有效率為68.8%，患者5 年生存率為82.1%。（2）紫杉醇類藥物。紫杉醇類藥物可對靶向基因產(chǎn)生作用，降低其穩(wěn)定性，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞的作用。陳亮等[11]的研究通過曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇的方案對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行治療，總有效率為47.5%，較無紫杉醇方案的10.0%高，且治療后患者癌胚抗原、糖類抗原等血清腫瘤標(biāo)志物顯著下降（P＜0.05）。（3）鉑類藥物。鉑類藥物可直接與DNA進(jìn)行結(jié)合，使DNA 鏈內(nèi)、鏈間發(fā)生交聯(lián)，促使雙鏈DNA 解體，使細(xì)胞停滯生長，并對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[12]。張彥武等[13]的研究以58 例三陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為對象，分作兩組，分別予以卡培他濱聯(lián)合順鉑（A 組）、卡培他濱聯(lián)合多西他賽（B 組）的方案治療，發(fā)現(xiàn)A 組疾病控制是86.4%，較B 組的53.3%高（P ＜0.05），A 組無進(jìn)展生存期是7.5 個(gè)月，較B 組的5.5 個(gè)月長（P ＜0.05）。（4）其他藥物。伊沙匹隆屬于埃博霉素B 衍生物的一種，可通過對腫瘤細(xì)胞微管解聚活性產(chǎn)生抑制作用達(dá)到抗癌效果[14]。Rugo H S 等[15]通過伊沙匹隆聯(lián)合曲妥珠單抗的方案對晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌展開治療，發(fā)現(xiàn)治療后總有效率較高。另外，近年來艾日布林也被應(yīng)用于乳腺癌治療中，此藥物可對腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制，使腫瘤細(xì)胞無法生長。Tetsu H 等[16]的研究以752 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者為對象，予以艾日布林與常規(guī)化療治療，發(fā)現(xiàn)艾日布林患者生存率為53.9%。

2.2 放射治療

羅佳寧等[17]研究表明，轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者表皮生長因子受體大多存在過量表達(dá)，而電離輻射將表皮生長因子受體信號通路激活后，可使癌細(xì)胞對射線的敏感性提升?；诖耍派渲委熞脖粦?yīng)用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療中，但單獨(dú)通過放射治療對轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌進(jìn)行治療效果不夠理想，臨床上多聯(lián)合予以放療、化療。

2.3 靶向治療

（1）聚-ADP 核糖聚合酶抑制劑。聚-ADP 核糖聚合酶是DNA 單鏈修復(fù)過程中必不可少的酶，而聚-ADP 核糖聚合酶抑制劑可直接對DNA 結(jié)構(gòu)造成破壞，使DNA 斷裂，致使腫瘤細(xì)胞DNA 無法完成自我修復(fù)，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。另外，聚-ADP核糖聚合酶抑制劑還能夠使腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性提升，提高療效。Telli ML 等[19]以轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者Iniparib 聯(lián)合吉西他濱與卡鉑治療，發(fā)現(xiàn)含Iniparib 組臨床受益率為56%，較不含Iniparib 組的34%高（P ＜0.05）。（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體抑制劑。相較于非三陰性乳腺癌患者，三陰性乳腺癌患者血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子呈現(xiàn)出高水平的表達(dá)，因此臨床上從抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子方面對三陰性乳腺癌患者展開治療[20]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抑制劑可對腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子分泌產(chǎn)生抑制作用，并對其微環(huán)境進(jìn)行干擾，阻止其信號傳導(dǎo)，進(jìn)而達(dá)到對腫瘤新生血管進(jìn)行抑制的效果。陳昭燕[21]等人關(guān)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌予以貝伐單抗治療的Mate 分析顯示，相較于對照組，貝伐單抗組患者無進(jìn)展生存時(shí)間顯著延長 [HR=0.71，95%CI （0.60，0.84），P ＜0.001]，1 年生存率顯著提高[HR=0.92，95%CI （0.84，1.02），P ＜0.005]。另外，Dieras V 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，相較于卡培他濱+貝伐單抗，紫杉醇+貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果更佳，臨床受益率達(dá)到了49%，無進(jìn)展生存期達(dá)到了11 個(gè)月。因此，臨床上仍在不斷探與貝伐單抗聯(lián)用的最佳藥物，以達(dá)到進(jìn)一步提升臨床受益率的效果。（3）表皮生長因子抑制劑。在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中，表皮生長因子均有重要作用，有表皮生長因子參與的信號通路也逐漸被作為抗腫瘤靶點(diǎn)[23]。表皮生長因子抑制劑可使腫瘤細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而使其轉(zhuǎn)移、侵襲能力下降。當(dāng)前，臨床上常用的表皮生長因子抑制劑主要為埃羅替尼、吉非替尼等。吳驥[24]等的研究將41 例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者分為兩組，分別行卡培他濱、卡培他濱聯(lián)合吉非替尼治療，發(fā)現(xiàn)含吉非替尼組總有效率為70.83%，較對照組的35.29%高（P ＜0.05），疾病控制率為91.67%，較對照組的64.71%高（P ＜0.05）。

2.4 內(nèi)分泌治療

轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者雌激素、孕激素受體均為陰性表達(dá)，內(nèi)分泌藥物結(jié)合靶點(diǎn)缺乏，傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療的敏感性較低，需對新的內(nèi)分泌治療靶點(diǎn)進(jìn)行探尋。張興洋等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，約25.8%的三陰性乳腺癌患者存在雄激素受體陽性表達(dá)，約74%的患者可見促性激素釋放激素表達(dá)，這均可能成為三陰性乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。另外，Ogawa S等[26]研究表明，生長激素釋放激素可對腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用，而生長激素釋放激素抑制劑可對腫瘤細(xì)胞基因分化產(chǎn)生阻礙作用，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，生長激素釋放激素抑制劑可能會(huì)成為三陰性乳腺癌的治療中的突破性藥物。

2.5 程序性死亡分子1及其配體免疫治療

程序性死亡分子1 屬于免疫抑制分子的一種，與其配體結(jié)合后，可直接對T 細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，而惡性腫瘤多可見程序性死亡分子1 配體高表達(dá)，導(dǎo)致免疫監(jiān)控?zé)o法識別腫瘤細(xì)胞。而程序性死亡分子1 抗體可將程序性死亡分子1 及其配體間的相互作用阻斷，使腫瘤免疫逃逸被破壞，并促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞功能恢復(fù)，進(jìn)而達(dá)到抗癌效果。魯小敏等[27]將細(xì)胞免疫治療應(yīng)用于晚期三陰性乳腺癌治療中，發(fā)現(xiàn)治療后總有效率為53.34%，較對照組（34.48%）高，且治療后CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指標(biāo)顯著改善。

三陰性乳腺癌是一種惡性程度、侵襲性、復(fù)發(fā)性均較高的高危型惡性腫瘤，當(dāng)前臨床上對病理分型已較為全面。盡管相較于其他亞型的乳腺癌患者，三陰性乳腺癌對化療的敏感性較高，但其預(yù)后仍舊較差。三陰性乳腺癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后，患者病情復(fù)雜程度上升，加之可能會(huì)有多耐藥機(jī)制產(chǎn)生，治療難度較大。當(dāng)前，轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的治療以化療、靶向治療等為主，但一些治療方案仍處于探索實(shí)驗(yàn)階段。因此，對于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，仍需進(jìn)一步對治療方案進(jìn)行探索，為患者提供個(gè)性化的治療方案，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。