腦卒中并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的研究進(jìn)展

胡詩浩 楊旭萍 劉佩芳 黃 寅▲

1.?？谑腥嗣襻t(yī)院，海南?？?570208；2.中國藥科大學(xué)，江蘇南京 210009；3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150086

腦卒中（stroke）是一種常見的急性腦血管疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的最新統(tǒng)計(jì)，2016 年腦卒中排在全球十大死亡原因的第二位，僅次于缺血性心臟病[1]。就我國而言，2017 年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（global burden of disease study，GBD）顯示，腦卒中是造成我國減壽年數(shù)（year of life loss，YLL）的首要原因[2-3]。腦卒中對(duì)人類的生命健康造成了巨大的威脅，不僅是由于疾病本身所具有的高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和高死亡率特點(diǎn)，而且在疾病發(fā)生和發(fā)展的過程中，易出現(xiàn)并發(fā)癥。臨床統(tǒng)計(jì)顯示，腦卒中并發(fā)癥多且危險(xiǎn)，包括肺炎、深靜脈血栓、應(yīng)激性潰瘍等，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后[4]。因此，有必要對(duì)并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制、臨床診斷及防治方案開展深入研究，實(shí)現(xiàn)對(duì)其準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)診斷和有效的預(yù)防治療，以達(dá)到提高患者生存質(zhì)量的目的[5-6]。

1 概述

應(yīng)激性胃潰瘍，又被稱為Cushing 潰瘍，多為嚴(yán)重創(chuàng)傷、重度顱腦損傷等狀態(tài)下機(jī)體發(fā)生的應(yīng)激性病理變化[7-8]。腦卒中并發(fā)應(yīng)激性潰瘍（stroke complicated with stress ulcer，SSU）常以胃黏膜的急性損傷形式出現(xiàn)，包括黏膜的糜爛、壞死、穿孔，繼而引發(fā)上消化道出血，對(duì)患者的日常進(jìn)食、營養(yǎng)補(bǔ)充和功能恢復(fù)形成了較大的阻礙[9]。臨床上，腦卒中患者出現(xiàn)應(yīng)激性胃潰瘍的概率可達(dá)到30%，如不及時(shí)地進(jìn)行止血處理，易出現(xiàn)頭暈、心率增快、血壓下降等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)失血性休克，加劇全身循環(huán)系統(tǒng)的衰竭，進(jìn)而加重腦卒中的病情，甚至造成死亡，其病死率可達(dá)50%以上[10]，因此將其視為一種急危重病。

2 病理機(jī)制

現(xiàn)有研究認(rèn)為，腦卒中誘發(fā)的潰瘍是一種應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的疾病。腦組織在受到一定強(qiáng)度的刺激作用下，機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激信號(hào)，由大腦傳遞到胃，主要通過兩條途徑，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（sympathetic-adrenal medullary system）和 下 丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（hypothalamus-pituitaryadrenal cortex axis），導(dǎo)致組織微環(huán)境的失衡，誘發(fā)生理功能狀態(tài)的變化，最終造成損傷的出現(xiàn)[11-12]。

2.1 胃酸分泌增多

胃液是胃內(nèi)分泌物的總稱，是胃組織發(fā)揮多種生理作用過程中的重要參與因子，包括消化分解、調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境酸堿平衡等[13]。胃酸分泌的增高是胃潰瘍病發(fā)的直接原因。腦卒中患者顱內(nèi)壓異常增高，副交感核和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到過度刺激，迷走神經(jīng)興奮，導(dǎo)致乙酰膽堿大量釋放，直接作用于黏膜壁細(xì)胞，刺激胃酸的分泌，影響胃蛋白酶活性[14-15]。文獻(xiàn)報(bào)道，建立大鼠腦缺血模型，4h 后測(cè)定胃蛋白酶活性。結(jié)果顯示，模型大鼠胃蛋白酶活性顯著降低，黏膜損傷嚴(yán)重[16]。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注大鼠血漿中的糖皮質(zhì)激素含量出現(xiàn)不同程度的升高，且隨著再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，出現(xiàn)先升高后降低的變化趨勢(shì)[17-18]。應(yīng)激信號(hào)的傳導(dǎo)造成神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)，交感神經(jīng)興奮且糖皮質(zhì)激素堆積，向下刺激胃泌素的分泌。胃泌素是一種主要由G 細(xì)胞分泌的胃腸激素，能夠促進(jìn)壁細(xì)胞分泌胃酸，形成對(duì)黏膜的刺激作用[19]。

2.2 黏膜屏障功能削弱

腦組織嚴(yán)重?fù)p傷的應(yīng)激下，交感神經(jīng)興奮；循環(huán)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)濃度迅速升高，作用于胃腸道黏膜，致使黏膜的血管收縮痙攣，黏膜因此處于缺血缺氧的狀態(tài)。黏膜細(xì)胞內(nèi)的溶酶體酶大量釋放，破壞黏膜上皮細(xì)胞，造成黏膜損傷[20]。應(yīng)激信號(hào)刺激下糖皮質(zhì)激素的含量升高，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的合成減少而分解增加，削弱胃腸道黏膜上皮細(xì)胞再生和修復(fù)的能力[21]。同時(shí)腔內(nèi)碳酸氫鹽和黏液的分泌減少，黏膜屏障是由緊密連接的黏膜上皮細(xì)胞和覆蓋于黏膜表面的碳酸氫鹽-黏液層所組成的，組成成分的缺失直接破壞了黏膜屏障，導(dǎo)致其保護(hù)功能的降低[22]。

機(jī)體在正常情況下，胃黏膜是消化道中唯一能阻止質(zhì)子（H+）重吸收的部位。但是當(dāng)黏膜的屏障功能被削弱時(shí)，胃酸中的H+會(huì)形成逆擴(kuò)散，進(jìn)入黏膜內(nèi)，同時(shí)碳酸氫鹽的減少又造成中和胃酸的能力減弱，進(jìn)而加劇損傷的嚴(yán)重程度，由此形成惡性循環(huán)，黏膜的屏障保護(hù)功能將難以恢復(fù)[23]。

2.3 膽汁逆流

文獻(xiàn)報(bào)道，大鼠急性顱腦損傷后，檢測(cè)不同應(yīng)激時(shí)長(zhǎng)下的血內(nèi)膽汁酸含量，發(fā)現(xiàn)應(yīng)激組膽汁酸含量明顯升高，且隨著應(yīng)激時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增加，同時(shí)與胃黏膜的損傷程度正相關(guān)[24]。病理狀態(tài)下的膽汁逆流將大量的膽鹽帶入胃組織，一方面刺激胃竇部的胃酸分泌，另一方面削弱胃黏膜的保護(hù)機(jī)制，尤其是在胃黏膜缺血的狀態(tài)下，造成胃酸和胃黏膜的平衡失調(diào)，以及黏膜屏障功能的削弱。

3 臨床診斷

應(yīng)激性潰瘍多發(fā)生在腦卒中急性期的一周內(nèi)，臨床上常表現(xiàn)為突發(fā)的嘔血，少數(shù)出現(xiàn)黑便，并伴有一定程度的意識(shí)障礙。病情嚴(yán)重的患者出血量較大且難以控制，出現(xiàn)失血性休克癥狀，嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物，且排便呈柏油樣，甚至出現(xiàn)血便。血常規(guī)檢查可見血紅蛋白下降，血細(xì)胞比容下降。嘔吐物或糞便的隱血實(shí)驗(yàn)呈陽性。內(nèi)鏡檢查可見胃出現(xiàn)多發(fā)性、淺表性、不規(guī)則的糜爛或潰瘍，有點(diǎn)狀、片狀或條索狀出血表現(xiàn)，其它黏膜組織呈充血狀態(tài)[25]。但是，SSU 發(fā)病初期其臨床表現(xiàn)常被嚴(yán)重的原發(fā)性疾病所掩蓋，辨別困難；當(dāng)臨床出現(xiàn)特征性癥狀時(shí)，患者的病情往往已經(jīng)加重?，F(xiàn)有診斷方法具有一定的滯后性，難以進(jìn)行早期診斷，這也是導(dǎo)致SSU 治愈率低的原因之一。

4 治療方案

4.1 原發(fā)病治療

腦卒中作為應(yīng)激性潰瘍的原發(fā)病，其治療效果對(duì)患者機(jī)體和精神臨床狀態(tài)的改善至關(guān)重要。通過調(diào)節(jié)顱內(nèi)壓、補(bǔ)充血容量抗休克、維持電解質(zhì)和酸堿平衡、扭轉(zhuǎn)患者能量代謝的異常，可以使機(jī)體整體生理狀態(tài)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，有利于從根本上恢復(fù)胃腸道黏膜正常的血液供應(yīng)，保證黏膜的完整性，達(dá)到治療應(yīng)激性潰瘍的目的。

面對(duì)腦卒中患者，臨床上的治療原則是及時(shí)的恢復(fù)血液供應(yīng)，因此會(huì)盡快地給予溶栓、抗凝、降纖治療[26]，但這會(huì)對(duì)機(jī)體的凝血機(jī)制造成損害，進(jìn)而影響應(yīng)激性潰瘍的止血效果。例如，阿司匹林等是臨床上普遍使用的抗血小板藥物，用于預(yù)防血栓形成，或改善腦卒中患者的凝血狀態(tài)，盡早的使用能有效地降低死亡率。但是此類藥物主要通過口服給藥，直接刺激胃腸道，長(zhǎng)期或大量的使用易造成黏膜損傷，形成潰瘍，同時(shí)可能通過抗凝作用加劇已有的上消化道的出血癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道，小劑量阿司匹林預(yù)防性給藥≥90d 的患者，SSU 發(fā)病率顯著高于給藥時(shí)長(zhǎng)＜90d 的患者[27]。

雖然現(xiàn)在針對(duì)腸內(nèi)營養(yǎng)的作用尚無定論，但有研究表明，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行早期的胃腸道營養(yǎng)補(bǔ)充，能夠中和胃酸，促進(jìn)腔內(nèi)粘液的分泌，預(yù)防黏膜損傷的形成。同時(shí)在潰瘍出現(xiàn)之后，適量的營養(yǎng)物質(zhì)不僅可以升高內(nèi)環(huán)境pH 值，減輕刺激作用，還能夠避免胃酸和黏膜的直接接觸，同時(shí)刺激胃腸道蠕動(dòng)，增加黏膜血流量，起到修復(fù)和保護(hù)黏膜的作用，但是療效有限[28-29]。有文獻(xiàn)報(bào)道了早期腸道營養(yǎng)與質(zhì)子泵抑制劑的聯(lián)合給藥方案，以降低SSU 的發(fā)生率，獲得更優(yōu)的治療效果[30]。

4.2 潰瘍治療

4.2.1 抑制胃酸分泌，保護(hù)胃黏膜 H2受體拮抗劑能夠競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷H2受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M 膽堿能受體激動(dòng)劑所造成的胃酸分泌，降低H+濃度。改善黏膜的微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)黏膜修復(fù)。常用藥包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等[31]。質(zhì)子泵抑制劑能通過與壁細(xì)胞膜上的H+-K+-ATP酶共價(jià)結(jié)合，不可逆地使其失活，從而抑制H+的泵出。由于其作用于胃酸分泌的最后一個(gè)環(huán)節(jié)，因此抑酸作用最強(qiáng)，同時(shí)止血效果也優(yōu)于H2受體拮抗劑，是目前臨床上用于治療胃酸分泌異常及相關(guān)疾病的一線用藥。常見的本類藥品包括奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑等[32]。

胃黏膜保護(hù)劑增強(qiáng)黏膜屏障功能，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)和潰瘍愈合。由于這類藥物對(duì)胃腸道內(nèi)酸值水平的調(diào)節(jié)無顯著作用，且易造成便秘、口有氨味等不良反應(yīng)，遂臨床上大多作為應(yīng)激性胃潰瘍的預(yù)防和治療的輔助用藥。常用藥包括枸櫞酸鉍鉀、硫糖鋁、前列腺素及其衍生物等[33]。

4.2.2 止血、補(bǔ)充血容量 凝血酶作為止血?jiǎng)?，直接作用于血液中的可溶性纖維蛋白原，促使其轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白，加速血液凝固。同時(shí)給予血管收縮劑，如去甲腎上腺素等，促進(jìn)毛細(xì)血管收縮，降低其通透性，加速止血過程[34]。中藥毒副作用較小且價(jià)格較為低廉，可針對(duì)胃黏膜損傷較輕，或后期出血減少的患者進(jìn)行治療，如云南白藥等。中藥不僅可以起到止血的作用，而且有利于血液運(yùn)行，改善局部組織缺血的狀況，從整體對(duì)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)[35]。而當(dāng)患者出血情況嚴(yán)重，且單獨(dú)給予止血藥物效果不佳時(shí)，則需要通過內(nèi)鏡，確定出血的部位和范圍，采用局部用藥或電凝、激光等手段實(shí)現(xiàn)損傷部位的止血，或直接進(jìn)行外科手術(shù)治療，包括迷走神經(jīng)切除術(shù)加胃部分切除術(shù)等，并對(duì)潰瘍出血處進(jìn)行縫合。

4.3 聯(lián)合治療

鑒于單獨(dú)給藥常效果不理想，且存在一定副作用，臨床采用聯(lián)合給藥的方式以提高療效和安全性。如質(zhì)子泵抑制劑與中藥聯(lián)用。文獻(xiàn)報(bào)道，奧美拉和中藥（大黃、云南白藥等）聯(lián)合給藥，相較于單獨(dú)給予奧美拉，可顯著改善SSU 患者嘔血和黑便癥狀，發(fā)揮抑制胃酸分泌和活血化瘀的聯(lián)合作用[36]。

4.4 預(yù)防治療

SSU 常在原發(fā)病急性期就出現(xiàn)胃黏膜的損傷[37]，其治療關(guān)鍵在于有效預(yù)防，即在患者入院初期積極消除應(yīng)激源的同時(shí)即給予預(yù)防性治療（Stress ulcer prophylaxis，SUP）。目前主要采用的方式是降低胃酸水平或者加強(qiáng)胃黏膜保護(hù)作用，并配合早期腸內(nèi)營養(yǎng)[38]。質(zhì)子泵抑制劑和H2受體阻斷劑是目前臨床最常用的預(yù)防藥物。胃黏膜保護(hù)劑類藥物作為輔助用藥。雖然目前采用多種給藥方式預(yù)防應(yīng)激性胃潰瘍的產(chǎn)生，但是已有研究表明，預(yù)防性藥物僅能降低胃腸道出血的發(fā)生率，但對(duì)最終疾病的死亡率無明顯的改善作用[39]。

然而，無差別的使用預(yù)防性藥物會(huì)增加副作用的發(fā)生率，其中最為常見的就是感染。文獻(xiàn)報(bào)道，接受抑酸治療的危重癥患者，肺炎的發(fā)生率是未接受抑酸治療患者的4 倍[40-41]。抑酸藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸道內(nèi)pH 升高，刺激細(xì)菌的生長(zhǎng)，進(jìn)而隨著胃內(nèi)容物反流入呼吸道，與此同時(shí)白細(xì)胞功能受到抑制，患者胃腸道和呼吸道感染的概率會(huì)由此增加[42-43]。此外，還需注意藥物之間的相互作用。例如，質(zhì)子泵抑制劑會(huì)削弱抗血小板藥物，如氯吡格雷的作用，增加了心腦血管事件發(fā)生的概率；硫糖鋁等胃黏膜保護(hù)劑會(huì)延緩其他藥物在胃腸道的吸收，減弱其利用度[44-45]。此外，臨床上還會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、血小板減少等其他副作用。

5 展望

腦卒中作為一種危重癥，并發(fā)應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病率高，具有高危險(xiǎn)性。臨床治療時(shí)，應(yīng)積極治療原發(fā)病，消除危險(xiǎn)因素，同時(shí)加強(qiáng)胃腸道的監(jiān)護(hù)，當(dāng)無應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)因素存在時(shí)，需及時(shí)停止用藥。除此之外，患者的個(gè)體化差異，危險(xiǎn)因素的鑒別，以及對(duì)潰瘍的有效預(yù)測(cè)，也是實(shí)現(xiàn)合理化預(yù)防給藥的關(guān)鍵因素。此外，從基因、蛋白、代謝物等多個(gè)層面深入探究SSU 的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可靠的診斷標(biāo)志物或新的治療靶點(diǎn)，將是相關(guān)基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)之一。