胰島素樣生長因子-1對胰島β細胞功能的影響

盧世文 余麗菲（通訊作者）

（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科 廣西 南寧 530000）

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)改變變化，長期攝入高濃度游離飽和脂肪酸和葡萄糖會導(dǎo)致體內(nèi)胰島β細胞數(shù)量下降和功能缺陷，即“脂毒性”和“葡萄糖毒性”。目前口服降糖藥雖能顯著降低血糖，但往往以耗竭胰島β細胞為代價，最終還需要依靠胰島素完全替代治療。近年最新研究[1]表明lGF-l有助于降低胰島β細胞的凋亡并促進分泌，因此有可能從根本上解決糖尿病問題，有巨大的發(fā)展前景。

1.lGF-1的生物學(xué)特性

Salmon等[2]發(fā)現(xiàn)了一種單鏈多肽，同源性研究顯示其與胰島素的分子結(jié)構(gòu)相似度高達45%，同時與胰島素在功能和受體上相重疊，并擁有類似胰島素樣的作用稱之為lGF-l。因其具有永久促生長效應(yīng)又被稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子。

2.lGF-1抗細胞凋亡機制

細胞凋亡即細胞程序性死亡（PCD），是由于體內(nèi)局部環(huán)境出現(xiàn)生理或病理上變化進而導(dǎo)致機體內(nèi)部依照一定程序細胞自發(fā)性死亡。IGF-1抗凋亡的機制主要有兩種，分別是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑和磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K)途徑。這兩種途徑最主要是激活胰島素底物受體-1(IRS-1)。

2.1 PI3-K途徑

當(dāng)IGF-1和胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）結(jié)合后，在酪氨酸激酶作用下前者絡(luò)氨酸磷酸化進一步促進IRS-1活化。當(dāng)IRS-1被活化后又會將PI3-K加以激活，進而促進絲氨酸激酶（AKT)和磷脂酰肌-3(PIP3)結(jié)合，同時促使3-磷酸肌醇依賴蛋白激酶(PDK1)發(fā)生磷酸化，最終促使絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B(KT/PKB)被激活，進而IGF-1信息進入細胞核內(nèi)介導(dǎo)細胞相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)啟動。首先BAD調(diào)動因子（Bcl-2家族）被啟動而發(fā)生磷酸化，同時和Bcl-xl相分離導(dǎo)致促凋亡效應(yīng)丟失，與此同時，Caspase凋亡蛋白酶（Apafl)會與被分離后的Bcl-xl結(jié)合使得Caspase活化被抑制[3]。Ueki K[4]等將小鼠胰島β細胞IGF-1受體敲除，發(fā)現(xiàn)其核轉(zhuǎn)錄因子MafA和AKT磷酸化減少，出現(xiàn)β細胞凋亡增加，血糖明顯升高。Srinivasan S[5]等發(fā)現(xiàn)在IGF-1作用下，大鼠胰島細胞瘤細胞系（RINm5F)胰島素受體RNA表達發(fā)生增高約80%，細胞凋亡減少和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜穩(wěn)定性提升。Castrillo等發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑LY294002和wortmmanin抑制劑能抑制IGF-1對干擾素-γ和脂多糖所誘導(dǎo)的一氧化氮合酶-2(NOS-2)的表達，同時阻斷IGF-1抗凋亡作用。結(jié)果表明IGF-1能夠介導(dǎo)H3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑阻止INS-1細胞的凋亡和抑制NOS-2合成。

2.2 MAPK途徑

該途徑與PI3K較為相似，但從效果上來看略差。IGF-I與受體結(jié)合促進IRS-1活化。鳥氨酸交換因子(SOS)、生長因子結(jié)合蛋白2(GRB2)與活化的IRS-4三者會共同將三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白（RAS)加以活化，順序?qū)⑾掠蜶AF-1激酶加以激活，進而介導(dǎo)MAPK磷酸化，這時相應(yīng)的Bcl-2基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)被啟動，Caspase活化被阻止。Aikin等發(fā)現(xiàn)IGF-1能夠通過PI3K的激活來對c-Jun氨基末端激酶（JNK)/MAPK的抑制降低細胞凋亡作用，且兩者互為拮抗。SP600125（JNK/MAPK抑制劑）也具備一定的抗凋亡效果，但其敏感性不如PI3K途徑。Liu等發(fā)現(xiàn)LY294002ER（PI3K抑制劑）在IGF4對凋亡的抑制作用方面起到重要的作用，但PD98059（MAPK抑制劑）卻無任何作用。表明IGF-1抗凋亡PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑無相關(guān)。

IGF-1同樣可以通過細胞核因子kB(NF-kB)表達下調(diào)來提升抑制核因子a(iKB-a)活性提升，進而發(fā)揮出細胞因子誘導(dǎo)β細胞（INS-1)凋亡的保護作用。據(jù)相關(guān)研究顯示，在患有胰島炎的NOD鼠中，IGF-1抑制Fas/FasL所介導(dǎo)的凋亡死亡受體途徑，可降低細胞凋亡。通過進一步研究表明IGF-1對老鼠體內(nèi)血清谷氨酸脫竣酶抗體（GAD-Ab)陽性率有一定調(diào)節(jié)作用，胰腺病理學(xué)檢查結(jié)果顯示IGF-1能夠顯著降低胰島炎指數(shù)。

3.lGF-1對胰島素分泌及血糖調(diào)節(jié)作用

IGF-1是否會對胰島細胞產(chǎn)生直接作用以及其與胰島素分泌的關(guān)系研究目前國內(nèi)外還較為少見。當(dāng)前研究結(jié)果表明高血糖水平糖尿病患者體內(nèi)IGF-1水平相對偏低，究其原因是因為高血糖濃度會對IGF-1的合成和釋放起到很大的影響。Acerini等驗證了IGF-1對53例T1DM患者的治療效果。結(jié)果顯示，IGF-1對胰島細胞合成代謝情況有著顯著的改善效果，同時對糖基化血紅蛋白HbAlC水平有一定的調(diào)節(jié)作用。動物體內(nèi)實驗結(jié)果則顯示胰島素有助于IGF-lmRNA水平提升。另有研究發(fā)現(xiàn)在胰島β細胞生長及胰島素合成和分泌方面，IGF-1有一定影響。當(dāng)前有關(guān)IGF-l作用機制還不甚了解，其有可能是借助絲/蘇氨基酸PKA/PKB途徑來促進胰島修復(fù)加速功能改善和胰島β細胞的生長。另有研究表明有可能是借助蛋白激酶C(PKC)來對β細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子PDX-1活性的刺激來促使胰島素合成和分泌增加。

4.應(yīng)用前景及存在問題

IGF-1在本質(zhì)上是一種神經(jīng)生長因子，能減少神經(jīng)元死亡，促進軸突和外周神經(jīng)元的生長；在血管內(nèi)皮細胞上也有IGF-1受體存在，推測糖尿病微血管并發(fā)癥和IGF-1受體間存在一定關(guān)聯(lián)；IGF-1可提高中度慢性腎功能不全患者肌酐清除率、腎血流量和腎小球濾過率，但是其臨床作用效果及機制尚未確定。

IGF-1在應(yīng)用時有可能會存在體重變化、面部水腫、心率加快、體位性低血壓、肌肉腫脹疼痛等不良反應(yīng)，停藥后可消失。重組IGF-1半衰期短，有效治療劑量偏高，生產(chǎn)工藝復(fù)雜成本高，無口服劑型需要多次靜脈注射，臨床推廣難度大。當(dāng)前針對IGF-1的基礎(chǔ)研究還在繼續(xù)，國外已有IGF-1制劑的臨床試用，但其依舊有待進一步研究和實踐證實。

總而言之，IGF-1減少胰島β細胞的凋亡，促進胰島素分泌，有助于機體血糖控制和穩(wěn)態(tài)維持，是一種理想的新型降糖藥。