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    線粒體在阿爾茲海默癥發(fā)病機制中的作用研究進展

    2019-01-05 13:44:17陳付艷譚喬芮
    醫(yī)藥前沿 2019年28期
    關鍵詞:氧化應激功能研究

    陳付艷 譚喬芮

    (1 天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院針灸科 天津 300193)

    (2 國家針灸臨床醫(yī)學研究中心 天津 300193)

    (3 天津中醫(yī)藥大學研究生院 天津 300193)

    阿爾茨海默癥(AD)是一種以漸進性記憶衰退、認知障礙、語言障礙、人格改變等為特征的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。近年來,隨著AD生物標志物研究的深入和發(fā)展,對AD的認知已經(jīng)逐步從臨床癥狀觀察轉變?yōu)閷Υ竽X病理變化的研究[1]。β淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦海馬區(qū)細胞外沉積導致老年斑(SP)的形成及腦神經(jīng)細胞胞內(nèi)發(fā)生tau蛋白的過度磷酸化導致神經(jīng)細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(NFTs)的形成為目前公認的AD主要病理特征[2]。

    線粒體是人體內(nèi)的最主要的能量代謝工廠,而線粒體的質量、活性改變則與人體細胞衰老密切相關[3]。線粒體級聯(lián)假說提出基因決定了個體線粒體功能的基線水平;而環(huán)境和精神因素決定了線粒體功能隨時間衰退的速率,當線粒體功能下降到AD的發(fā)病閾值時,便會產(chǎn)生Aβ蛋白、NFTs這樣的病理產(chǎn)物。而最新的研究認為:Aβ蛋白、神經(jīng)纖維纏結和線粒體功能障礙皆可導致AD的發(fā)病,三者形成了復雜的惡性循環(huán),并共同加重了AD的發(fā)展[4]。

    由于線粒體功能障礙往往發(fā)生于AD臨床癥狀出現(xiàn)之前,加之其在AD發(fā)病中的作用被越來越多的人所認識和重視,故本文將從線粒體的氧化應激、分裂障礙、損傷及自噬幾方面對線粒體在AD發(fā)病機制中的作用進行探究與綜述,旨在為AD的早期診斷及靶向藥物的研制提供新的思路。

    1.線粒體的氧化應激

    線粒體在人體細胞的抗氧化系統(tǒng)中扮演重要角色,氧化應激是機體對外界刺激的一種反應,研究表明,氧化應激在AD的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5]。

    線粒體氧化應激時,Aβ的淀粉樣聚集會降低線粒體氧化還原活性,加劇了活性氧的堆積;而線粒體中的谷胱甘肽可延緩AD的疾病進程[6]。線粒體是細胞內(nèi)ROS生成的主要部位,AD患者的腦脊液、血液中的大分子物質氧化產(chǎn)物如糖、蛋白質、脂質、核酸等增加,尿液中的氧化應激標志物也顯示增高[7]。當線粒體氧化應激發(fā)生時,產(chǎn)生大量氧自由基,氧化還原穩(wěn)態(tài)被打破,導致各種氧化應激損傷發(fā)生,進而參與AD的發(fā)生[8]。

    2.線粒體分裂障礙

    線粒體作為細胞內(nèi)一種動態(tài)的細胞器,自身在不斷的分裂和融合,因此在胞內(nèi)存在多種形式的線粒體,線粒體的這種分裂和融合稱為線粒體動力學[9]。線粒體的形態(tài)結構直接決定了線粒體功能,而形態(tài)結構又由線粒體分裂與融合的動力學過程所控制。

    線粒體動力學依靠線粒體分裂蛋白、動力相關蛋白1(DRP1)等多種蛋白來調(diào)控分裂、融合[10]。DRP1可通過調(diào)控線粒體動力學及分裂影響線粒體的功能,進而在神經(jīng)干細胞的分化、遷移中發(fā)揮作用,影響AD的發(fā)病。DRP1如發(fā)生活性異常及活性異常后導致的線粒體結構及功能的該病均形成了AD的發(fā)病機理之一[11]。

    3.線粒體損傷

    多種原因造成的線粒體損傷也會進一步導致線粒體功能的障礙,線粒體損傷的主要表現(xiàn)為電子傳遞鏈(ETC)的損傷和mt DNA突變的增多[12]。線粒體損傷在AD的發(fā)病機制中亦具有著不可忽視的作用。

    3.1 由PS引起的線粒體損傷

    PS是高爾基體和內(nèi)質網(wǎng)上的大分子蛋白,研究發(fā)現(xiàn)近一半的家族性AD患者的早期發(fā)病與PS有關[13]。PS1突變導致其表達的蛋白質跨膜區(qū)發(fā)生改變,使線粒體膜滲透性改變,導致 ROS水平升高、鈣離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定被打破、并對代謝損傷敏感引起細胞內(nèi)的線粒體功能受損[14]。

    3.2 由β淀粉樣蛋白引起的線粒體損傷

    Aβ已被證明具有神經(jīng)毒性,是AD發(fā)病的主導性因素。相關研究認為,Aβ主要通過兩種方式參與線粒體損傷:一是通過降低線粒體中呼吸鏈復合物COX的活性,影響線粒體的能量代謝;二是通過激活線粒體通透性轉換孔(mPTP),導致線粒體外的水內(nèi)流導致線粒體腫脹破裂繼而損傷和細胞死亡[15]。

    3.3 由tau蛋白過度磷酸引起的線粒體損傷

    當前對于tau蛋白過度磷酸引起的線粒體損傷的研究主要有三個觀點[16]。第一個觀點也是主流觀點,認為tau蛋白過度磷酸化會引發(fā)線粒體碎裂及分裂過度;第二個觀點認為tau蛋白過度表達或磷酸化引起線粒體過度延長和神經(jīng)元退變;第三個觀點則認為可溶性tau蛋白增加不影響線粒體形態(tài),但會導致線粒體分布障礙。此外,tau蛋白還會通過隊線粒體轉運進行調(diào)控來影響線粒體分裂融合速率及分布,并引起線粒體功能障礙[16]。

    4.線粒體自噬

    基于線粒體損傷對于AD發(fā)病的重要作用,為了維持正常的細胞狀態(tài),就需要及時將受損的線粒體清除,這一過程即為線粒體自噬。目前已知的線粒體自噬調(diào)節(jié)機制有三種,分別是調(diào)節(jié)線粒體去極化的PINK1/Parkin途徑、與網(wǎng)織紅細胞成熟相關的BNIP3/NIX途徑、線粒體外膜蛋白FUNDC1介導的自噬途徑[17]。

    當人體內(nèi)的線粒體自噬通路正常時,神經(jīng)元內(nèi)受損傷的異常線粒體借由線粒體自噬機制進行清除,從而通過減少氧自由基的釋放和促凋亡因子的產(chǎn)生達到保護細胞的作用。當線粒體自噬通路出現(xiàn)異常時,便會引起線粒體自噬的減退或亢進。若線粒體自噬功能減退,則會削弱該功能對于機體的保護作用;若線粒體自噬功能亢進,自噬體成分的基因和蛋白表達水平升高,而底物溶酶體清除率卻逐漸下降,導致進一步損傷的出現(xiàn)[18]。此外,有研究表明Aβ蛋白可導致轉運到線粒體膜上的Parkin減少,從而引起線粒體自噬水平的下降[19-20];Tau蛋白的突變表達亦可造成PINK1/Parkin途徑的損傷, 從而誘導線粒體自噬障礙[21]。

    5.結語

    綜上所述,線粒體作為人體內(nèi)重要的能量工廠,分別從線粒體的氧化應激、分裂障礙、損傷及自噬的途徑參與影響著AD的早期發(fā)病。這其中的機理目前雖尚不完全清楚,但線粒體在AD發(fā)病的起到了重要作用。今后關于線粒體與AD發(fā)病機制的研究將有助于加深對阿爾茨海默病的認識,更有助于AD的早期診斷和靶向藥物的研制。

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