慢性阻塞性肺疾病與血嗜酸性粒細胞關系的研究進展

王瑞彬

（1昆明醫(yī)科大學研究生院 云南 昆明 650500）

（2云南省第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 云南 昆明 650500）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為世界公認一種常見呼吸系統(tǒng)慢性疾病，該病發(fā)病率、病死率高，為世界第四位致死病因，影響到患者正常勞動能力、生活質量。我國作為COPD高發(fā)地區(qū)，近些年來，該病發(fā)病率呈直線上升[1]。一項流行病學調查結果提示[2]，我國7個地區(qū)約20245位成年人群流行病學調查提示，我國40歲以上患有COPD人數(shù)高達8.2%。造成COPD急性加重發(fā)生與氣道中性粒細胞炎癥聯(lián)系密切，部分與嗜酸性粒細胞炎癥相關，臨床約20%～40%慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者氣道存在嗜酸性粒細胞性炎癥存在。臨床部分研究表明[3]，外周嗜酸性粒細胞可作為COPD急性加重期標志物，與痰嗜酸性粒細胞相同。本文就血嗜酸性粒細胞與COPD之間關系研究進行以下綜述，現(xiàn)報道如下。

1.嗜酸性粒細胞的生物學特征

嗜酸性粒細胞為白細胞一種，占白細胞總數(shù)1%～4%，特點表現(xiàn)為細胞核呈雙葉，胞漿內含有大量嗜酸性顆粒。因病理過程發(fā)生于組織內，因此，會涉及到嗜酸性粒細胞選擇性募集的分子機制。正常骨髓CD34+的多能干細胞為嗜酸性粒細胞主要來源。上述分化結果早期為粒細胞-單核細胞集落刺激因、白介素-3影響下形成，晚期會受到IL-5影響。在IL-5調節(jié)下成熟嗜酸性粒會釋放入骨髓中循環(huán)中。上述啟動因子使嗜酸性粒細胞從靜止狀態(tài)到高反應狀態(tài)，啟動過程中并非只為激活細胞過程，同時為趨化、脫顆粒及產(chǎn)生細胞因子過程。嗜酸性粒細胞會隨著血液流動，會進入支氣管血管上但不會浸潤，除非通過黏附遷移方式通過整個支氣管血管內皮。這種嗜酸性粒細胞從血液中優(yōu)先黏附在各種不同組織，主要是通過嗜酸性粒細胞表面整合素、內皮上黏附分子相關作用下產(chǎn)生，常見為P-選擇素、P-選擇素糖蛋白配體-1。嗜酸性粒細胞胞質中次級顆粒中含有主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、嗜酸性粒過氧化物酶、嗜酸性粒細胞衍生神經(jīng)毒素四種特異性蛋白質。研究表明[6]，嗜酸性粒細胞陽離子蛋白會附著于細胞膜上，進一步引起靶細胞膜電位不敏感，粒子非選擇性毒性通道開放方便，能進一步促進毒分子進入，釋放活性氧，堿性蛋白能引起迷走神經(jīng)功能障礙，增加M2毒覃堿型受體平滑肌反應性，當吸入性抗原滲透進一步造成肺泡上皮裂解。上述顆粒自身存在細胞毒性作用，具有破壞保護性肺上皮屏障作用，促進炎癥反應發(fā)生。

2.與慢性阻塞性疾病接受糖皮質激素治療效果關系

血液中嗜酸性粒細胞的數(shù)量表現(xiàn)為晝夜周期性波動。清晨血嗜酸性粒細胞數(shù)減少，夜間細胞數(shù)增多。這種細胞數(shù)的周期性變化是與腎上腺皮質釋放糖皮質激素量的晝夜波動有關的。當血液中皮質激素濃度增高時，嗜酸性粒細胞數(shù)減少；而當皮質激素濃度降低時，嗜酸性粒細胞數(shù)增加。提示我們是否能以血嗜酸粒細胞計數(shù)作為激素治療COPD急性加重的效果預測及評估。何浪濤，何奕濤[7]早期小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，將臨床60例COPD患者分為激素組，常規(guī)組，分別予以30mg波尼松治療、安慰劑治療，結果提示，激素組患者血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著降低。穩(wěn)定期中重度COPD患者中常見細胞為嗜酸性粒細胞氣道炎癥，當予以波尼松龍治療可可降低患者血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)，并進一步改善患者健康狀況、運動能力。吳艷，趙寅瀅，范曉東等[8]小樣本雙盲實驗中發(fā)現(xiàn)，臨床COPD患者接受短效波尼松治療后，與臨床上未接受激素治療患者相比較，機體內血液嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著降低，結果證實，激素治療能改善FEV1及生活狀態(tài)。上述研究結果雖然表明血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)與激素治療COPD患者效果相關，但因樣本量偏小，為進一步證實上述觀點，需加大樣本量。多數(shù)研究同樣證實若患者嗜酸性粒細胞計數(shù)偏高，當COPD患者口服、吸入糖皮質激素能進一步改善癥狀，血液嗜酸性粒細胞為COPD患者停用糖皮質激素預測性指標。臨床一項長期研究結果表明[9]，當予以激素治療COPD患者直至血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)恢復正常，能進一步減少COPD惡化。但臨床部分研究表明[10]，對臨床COPD患者予以糖皮質激素治療，并不能有效緩解急性加重期患者癥狀，甚至會引起肺炎發(fā)生風險。因此，臨床是否能根據(jù)血嗜酸性細胞計數(shù)作為選擇激素治療COPD的適應癥，為一個亟待解決的問題。

3.血嗜酸性粒計數(shù)在COPD患者中的穩(wěn)定性研究

造成機體內血嗜酸性粒細胞水平受多種因素影響，常見為晝夜變化、運動、糖皮質激素應用等。相關研究表明吸入性糖皮質激素、口服糖皮質激素會對COPD患者機體內血嗜酸性粒細胞計數(shù)造成一定影響[11]。吸入性糖皮質激素會對機體外周血嗜酸性粒細胞水平有輕微影響，上述影響造成結果并不影響臨界值對患者分層結果?？诜瞧べ|激素能有效降低外周血嗜酸性粒細胞細胞水平，但停藥過后，嗜酸性粒細胞水平很快恢復至基線水平。根據(jù)嗜酸性粒細胞水平高低的分類對患者進行個體化的治療可能對預防慢阻肺患者的急性加重有所幫助。對于嗜酸性粒細胞低水平亞組患者，固定劑量三聯(lián)療法（超細粉末固定劑量的布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨)在預防急性加重方面與噻托溴銨相仿[12]。同時，對臨床COPD穩(wěn)定期患者進行研究[13]，進行單次嗜酸性粒細胞計數(shù)能將患者分類。然而，其中需要注意為嗜酸性粒細胞計數(shù)均值特別接近閾值的患者，建議對嗜酸性粒進行二次測量，且兩次測量時間間隔至少為14d，二次測量能相應提高正確分類的概率。既往研究表明血嗜酸性粒細胞計數(shù)與COPD急性加重風險增加相關。一項報道提示，普通人群中血嗜酸性粒細胞計數(shù)升高至0.34×109/L，則急性加重期風險會相應升高1.76倍。與此相比較，若僅使用血嗜酸性細胞大于2%這個截點，則急性加重風險增加僅能在臨床慢阻肺病人中觀察，普遍人群中未發(fā)現(xiàn)。因此，建議接近閾值人群對嗜酸性粒細胞進行二次測量。

4.血嗜酸性粒百分比與COPD患者細菌負荷的關系

細菌感染情況下會引起COPD患者肺部存在中性粒細胞炎癥，上述炎癥對糖皮質激素反應性差。對臨床COPD穩(wěn)定期、急性COPD加重期患者痰液進行檢查，表明在穩(wěn)定期時，與PPM（包括流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體等）陰性樣本相比，PPM陽性患者痰液中嗜酸性粒細胞百分比顯著降低，且與血液中嗜酸性粒細胞細胞計數(shù)下降程度無顯著差別[14]。臨床PPM加重期陽性患者血液中嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著降低，PPM陰性患者中血液嗜酸性粒細胞無變化。上述結果證實，COPD患者痰液細菌負荷量與嗜酸性粒細胞計數(shù)之間存在負相關。一旦出現(xiàn)細菌感染，會進一步改變中性粒細胞、嗜酸性粒細胞炎癥狀況，影響到患者對皮質激素反應。嗜酸性粒細胞增高患者對糖皮質激素反應性高主要因素與細菌感染水平較低有關。

5.外周血嗜酸性粒細胞百分比制定COPD患者治療方案

臨床中重度COPD患者予以吸入性糖皮質激素干預，能降低急性加重率，但個體治療效果不一致，后期存在多變、潛在副作用，包括肺炎發(fā)生。沈潔，葛仁美，崔翔等[14]研究中得出相反結論，臨床低嗜酸性粒細胞COPD患者接受吸入性糖皮質激素治療，能緩解急性加重率。因臨床各項研究之間嗜酸性粒細胞所占比例不同，但研究過程中均予以患者吸入性糖皮質激素治療，造成研究結果不同。Yang IA[15]研究中對COPD患者予以吸入性糖皮質激素治療，結果證實患者患肺炎風險性增加，但與嗜酸性粒細胞百分比無關。而李少霞，梁志華，陳琳等[16]研究中表明，僅有低嗜酸性粒細胞患者能觀察到吸入性糖皮質激素治療增加肺炎風險。對上述結果進行總結，日常研究中對患者痰液中嗜酸性粒細胞測定技術要求高，且成功率低，降低日常門診中可行性。因COPD發(fā)病與外周血、痰液嗜酸性粒細胞技術存在合理相關性，因此，監(jiān)測外周血嗜酸性粒細胞技術為方便、可操作選擇。血液嗜酸性粒細胞百分比高的COPD患者予以吸入性糖皮質激素治療比低嗜酸性粒細胞百分比患者在降低急性加重頻率方面存在更好的獲益。血液嗜酸性細胞百分比可作為簡便、可行手段取指導特定患者更好指導臨床醫(yī)師對患者治療，可依據(jù)患者外周血中嗜酸性粒細胞數(shù)量制定治療方案。

6.小結

COPD氣道相關炎癥機制較為復雜，簡單來說并非單一炎癥細胞可反映該病產(chǎn)生原因。同樣，嗜酸性粒細胞炎癥在COPD中相關作用存在爭議。氣道嗜酸性粒細胞炎癥與疾病急性加重期相關，為引起患者肺功能、健康質量下降重要因素。但并非臨床所有COPD患者氣道內均能見到嗜酸性粒細胞，多數(shù)患者需依靠血標本生化檢查分析機體內嗜酸性細胞數(shù)量?，F(xiàn)臨床多項研究結果提示，對臨床COPD患者可依據(jù)血嗜酸性粒細胞數(shù)量合理指導患者予以糖皮質激素治療，使COPD患者獲得最佳臨床預后。深入了解嗜酸性粒細胞在COPD病程中作用，及時跟蹤臨床研究進展利于后期COPD精準治療，為后續(xù)深入研究提供依據(jù)。