動脈自旋標記磁共振灌注成像在認知障礙領(lǐng)域應(yīng)用的新進展

劉曉俊，歐陽櫻君，王邵晟，方穗雄，陳志寧，唐梁，陳杰，周進，潘小平

1.廣州市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州510180；2.廣州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州510180；3.廣州市第一人民醫(yī)院急診科，廣東廣州510180

前言

動脈自旋標記（Arterial Spin Labeling,ASL）技術(shù)是以磁共振成像技術(shù)為基礎(chǔ)，以動脈血內(nèi)水質(zhì)子磁標記作為內(nèi)源性對比劑，對血流灌注進行定量測量，從而分析得出圖像，該技術(shù)最早由Detre 等［1］在1992年提出并首次在老鼠身上實驗取得成功，到1994年Roberts 等［2］利用該技術(shù)進行人體的腦灌注實驗同樣取得成功。

ASL利用磁共振成像對流動與靜態(tài)質(zhì)子磁化程度敏感性差異的原理，對將流入成像區(qū)的血流進行標記，待其進入成像區(qū)血管后進行測量，將標記前后成像區(qū)的圖像進行減影處理，便可形成成像區(qū)的血管影像；當被標記的動脈血質(zhì)子在成像區(qū)與組織中的靜態(tài)水質(zhì)子進行交換，成像區(qū)的組織T1值將發(fā)生變化，將標記前后成像區(qū)組織的T1信號行減影處理便可獲得腦血流量（Cerebral Blood Flow,CBF）的灌注信息，如定性、定量圖。還可得到定性灌注對比圖顯示CBF變化，有安全、非侵襲、無輻射、可重復(fù)性等優(yōu)點，且可以覆蓋全腦評估腦功能［3］。因為所標記的是在動脈內(nèi)血液的水質(zhì)子，所以測到的CBF可以用常見的生理單位mL/（100 g?min）來描述；血流從標記層到成像區(qū)的組織或血管的時間也就是標記后延遲時間是分析ASL的重要參數(shù)。ASL技術(shù)經(jīng)過分析后能顯示出成像區(qū)中缺血部位的灌注是否有降低或缺損，并能得出缺血部位的局部腦血流量（Regional Cerebral Blood Flow,rCBF）值［4］。因CBF和糖代謝密切相關(guān)［5］，故ASL有類似FDG-PET的功能，可以作為評估腦組織代謝的手段［6-7］，一項對比ASL和PET診斷阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）研究中顯示，ASL在診斷AD腦功能異常中的敏感度和特異度甚至可與FDG-PET相媲美［8］。且ASL相對PET具有更經(jīng)濟、更安全、更易于推廣等特點，隨著對ASL技術(shù)的進一步深入研究和發(fā)展，有可能對多種認知障礙的診斷及鑒別診斷發(fā)揮更積極的作用。

由于標記脈沖方式的不同，ASL標記可分為脈沖式動脈自旋標記（Pulsed ASL,PASL）和連續(xù)式動脈自旋標記（Continuous ASL,CASL）兩類。近年又出現(xiàn)了偽連續(xù)動脈自旋標記（Pseudo-Continuous ASL,pCASL），此類標記可使用常規(guī)磁共振設(shè)備進行，利用切換梯度場及多短脈沖可實現(xiàn)CASL的長脈沖效果，可同時減少受檢者的能量吸收及磁化轉(zhuǎn)移效應(yīng)［9］。無論是哪種標記脈沖方式，ASL技術(shù)均是利用減影來實現(xiàn)示蹤。ASL技術(shù)在整個處理過程一般都遵循以下步驟［10］：首先在標記層反脈沖標記動脈血中的水質(zhì)子；在被標記的動脈血質(zhì)子進入成像區(qū)前先獲取成像區(qū)的對照圖像（control image），一段時間后被標記的動脈血水質(zhì)子進入成像區(qū)后采集圖像數(shù)據(jù)，此為標記圖像（tag image），接著對照圖像和標記圖像相減，得到灌注圖像，最后進行信號均衡處理（signal averaging）。

ASL也有許多缺點，CASL需要維持長時間的脈沖，導(dǎo)致臨床上使用的MRI 設(shè)備不能滿足而應(yīng)用較少；PASL又因脈沖短導(dǎo)致信噪比低、偽影較大從而限制了成像的范圍。為了克服ASL 的各種缺點，ASL技術(shù)在不斷改進更新，并更加廣泛地適應(yīng)不同磁場強度的設(shè)備，使ASL技術(shù)更成熟，現(xiàn)就ASL技術(shù)應(yīng)用于認知功能障礙領(lǐng)域方面取得的成果如下綜述。

1 AD

1.1 AD的CBF特點

AD為老年人神經(jīng)退行性病變中最常見的疾病之一，主要表現(xiàn)為認知功能障礙以及行為異常。研究表明，AD患者CBF在未出現(xiàn)腦容量萎縮之前就已經(jīng)出現(xiàn)改變，以此推測CBF能更加敏感地檢測疾病的發(fā)展［11］。Wang等［12］認為利用ASL測量CBF灌注值有可能成為診斷AD的指標之一。國外多項研究顯示，通過ASL示蹤顯示CBF變化可用以區(qū)分AD或輕度認知功能障礙患者［13］，ASL檢測AD患者和正常人對照有統(tǒng)計學(xué)意義［14］，pCASL提供了一種體內(nèi)非侵入性替代方法診斷早期AD［15］，ASL被用來研究AD的血管損傷機制［16］，輕度認知功能障礙（Mild Cognitive Impairment,MCI）患者后扣帶回CBF下降［17］，通過ASL比較AD患者和MCI患者CBF值，發(fā)現(xiàn)受試者記憶力和CBF相關(guān)［18］。國內(nèi)亦有類似研究，周秀梅等［19］采用2D-ASL對30例經(jīng)?？崎T診診斷的AD患者、30例MCI患者、30例正常老年人測量CBF及神經(jīng)心理學(xué)量表，結(jié)果提示MCI組較正常老年人組局部CBF降低，AD組CBF較MCI組局部降低；在CBF與神經(jīng)心理學(xué)量表評分進行分析時發(fā)現(xiàn)，AD組和MCI組中，局部CBF降低程度與MMSE評分、MoCA評分均成正相關(guān)，提示CBF灌注的降低是發(fā)生認知功能障礙的重要原因，同時利用ASL檢測CBF可以評估AD的嚴重程度。劉穎等［20］利用3D-pCASL測量AD和正常組的CBF，AD組患者在雙側(cè)顳葉、頂葉、扣帶回均較對照組CBF減低，同時發(fā)現(xiàn)AD患者的島葉、扣帶回、額葉、顳葉等伴有腦萎縮，提示腦萎縮與CBF的減低有一定的關(guān)聯(lián)性。陳旭高等［21］利用3.0 T高強度MR設(shè)備進行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者雙側(cè)額葉、顳頂交界、顳葉、海馬區(qū)及頂葉皮質(zhì)的CBF均較對照組低。以上研究均提示AD患者CBF較正常健康者明顯降低，提示CBF的降低可作為評價AD的指標之一。

1.2 AD 與帕金森病癡呆（Parkinson's Diseasedementia,PDD）的鑒別診斷

由于MCI 在AD 和PDD 疾病早期均可出現(xiàn)，往往對這兩種病的鑒別診斷產(chǎn)生較大的困難。Song等［22］利用SPECT 對31 名輕度PDD 患者和32 名可能有AD患者進行檢查，同時用33名健康人員作為對照組，發(fā)現(xiàn)輕度PDD 患者和可能有AD 患者的CBF 較對照組明顯降低，包括額葉、頂葉和顳葉，同時還發(fā)現(xiàn)枕葉及小腦低灌注區(qū)只出現(xiàn)在PDD 患者中。Le Heron等［23］則利用ASL-MRI對17名AD和20名PDD及37 名健康人員進行檢查，發(fā)現(xiàn)AD 與PDD 患者中二者CBF 總體灌注情況無顯著差異，兩者CBF 低灌注區(qū)域在后扣帶回、楔前葉及枕葉幾乎是重疊的，但二者的CBF灌注在內(nèi)側(cè)顳葉（AD＜PDD）及右側(cè)額葉皮質(zhì)（PDD＜AD）有顯著性差異。Song的研究主要是AD和PDD的早期階段有明顯差異，而Le Heron的研究提示AD 和PDD 總體上CBF 無明顯異常，這也解釋了在臨床上治療AD和PDD的方法相同。

1.3 AD與MCI

Binnewijzend 等［24］對177 例主訴有MCI 及臨床診斷為AD的患者進行研究，基于腦脊液中的生物標志物Aβ 蛋白、總tau 蛋白及診斷對AD 進行分期，癡呆患者共分為3個不同進展的時期，研究中發(fā)現(xiàn)腦組織的CBF 與癡呆的發(fā)病進展有明顯相關(guān)性，提示CBF 的降低與癡呆的進展呈負相關(guān)；在CBF 降低部位上，不同階段的CBF 有不同的表現(xiàn)，AD 組患者較對照組及1 期MCI 患者（異常Aβ 和正常tau 蛋白）的顳葉、頂葉CBF減低；較2期MCI患者（異常Aβ和異常tau蛋白）比較則為顳葉CBF減低。Ding等［25］發(fā)現(xiàn)AD 組與MCI 組的CBF 對比研究中，AD 組患者主要在右側(cè)邊緣葉、基底節(jié)區(qū)較MCI組灌注要高，而在左額葉內(nèi)側(cè)、頂葉皮層、右側(cè)枕葉中部則較MCI 組要低，提示不同灌注模式對應(yīng)著不同的認知衰退階段，由此認為，可能在AD早期階段由于神經(jīng)代償而未表現(xiàn)出明顯的臨床表現(xiàn)。Xekardaki等［26］研究顯示MCI組和AD 組相對正常組的CBF 減少部位主要在后扣帶回部位，而AD組與MCI組患者的對比中兩者基線ASL 相似，無顯著差異，進一步說明AD 組患者可能在患病初期通過動員神經(jīng)認知功能儲備來維持認知狀態(tài)，可一旦儲備功能衰竭時則更容易導(dǎo)致認知功能的下降，在臨床上則可能表現(xiàn)為急性認知功能障礙。Lacalle-Aurioles 等［11］研究中發(fā)現(xiàn)MCI 患者右側(cè)海馬旁回皮質(zhì)萎縮程度越嚴重其CBF 值降低越多，當MCI 患者頂葉的CBF 灌注值發(fā)現(xiàn)明顯改變時，疾病發(fā)生快速進展；同時研究中發(fā)現(xiàn)，腦總血流量異常只在AD 階段發(fā)現(xiàn)，而CBF 改變在MCI 階段就能發(fā)現(xiàn)，因此，CBF 是研究AD 疾病發(fā)展更有價值的檢查參數(shù)。

雖然有多項研究均提示AD 和MCI 的CBF 及病變區(qū)域有不同的表現(xiàn)，但仍未能從輔助檢查中進行兩者的鑒別。Mao 等［27］采用多種神經(jīng)成像模式對兩者進行對比研究，發(fā)現(xiàn)隨著各種模式及方式越多，則識別AD的準確性隨之提高，當數(shù)種成像數(shù)據(jù)指標被一起組合分析時，ROC曲線下的面積是0.98，提示識別率極高，因此可考慮在診斷AD 時，采用多種成像模式進行判斷。

1.4 AD 與皮質(zhì)下型血管性癡呆（Subcortical Vascular Dementia,SVD）

SVD 為血管性認知障礙（Vascular Dementia,VD）其中的一個亞型，在臨床上兩者有較多的相似性，其目前病理基礎(chǔ)的認識是小血管病變導(dǎo)致微梗死，從而造成CBF的下降，導(dǎo)致認知功能的下降。高永哲等［28］應(yīng)用ASL檢測62例癡呆患者（AD組28例，SVD組34例）靜息狀態(tài)下吸入含有5%的CO2空氣前后rCBF的變化，發(fā)現(xiàn)AD組較SVD 組在雙側(cè)額葉皮質(zhì)的腦血管反應(yīng)能力（Cerebrovascular Reactivity,CVR）有明顯下降，為鑒別SVD 和VD 提供了重要的影像客觀指標。

1.5 AD 和額顳葉癡呆（Frontotemporal Dementia,FTD）、路易體癡呆（Dementiawith Lewybodies,DLB）等鑒別診斷

Binnewijzend等［29］采用3D快速自旋回波PCASL檢測方法對82例癡呆患者（FTD組20例、DLB組14例、AD組48例）和50例對照組行全腦成像，發(fā)現(xiàn)DLB組患者的全腦CBF值有明顯下降，F(xiàn)TD組患者CBF低值主要表現(xiàn)在額葉，而AD組患者表現(xiàn)在顳葉，結(jié)果顯示AD、FTD和DLB患者在區(qū)域性CBF定量變化中表現(xiàn)出獨特的方式。Steketee等［30］則在研究上增加年輕對照組（FTD組19例，AD組13例，老年對照組25例，年輕對照組22例），采用3D-ASL掃描方式進行檢查，檢測幕上皮質(zhì)的10個灰質(zhì)區(qū)的腦灰質(zhì)體積、CBF，結(jié)果提示老年對照組相對于年輕對照組廣泛的CBF值有所下降，F(xiàn)TD組較老年對照組在前扣帶回皮質(zhì)中灌注降低，而AD組則較FTD組在更廣范的區(qū)域有灌注不足現(xiàn)象。由此可見，MR-ASL技術(shù)對于鑒別不同類型的癡呆可以提供一定的客觀依據(jù)，但目前仍需要更多的臨床試驗提供更嚴謹?shù)蔫b別診斷依據(jù)。

2 VD

2.1 SVD

SVD 作為VD 比例最多的亞型，占比高達75.92%［31］。其認知方面的功能減退主要表現(xiàn)為空間學(xué)習能力下降以及步態(tài)異常，在影像學(xué)中主要以小血管病變?yōu)橹鲗?dǎo)致的深部白質(zhì)病變［32］。目前SVD的生理病理學(xué)主要是由于腦微循環(huán)低灌注導(dǎo)致皮質(zhì)下缺血性腦血管病，但沒有明確的壞死灶，因此MRI上表現(xiàn)出腦白質(zhì)高信號。

Tak 等［33］同時利用MR 和近紅外光譜，研究SVD患者在進行簡單運動時大腦皮層的血流動力學(xué)和代謝改變中，發(fā)現(xiàn)氧-血紅蛋白、全血紅蛋白、血液氧合度、CBF 在SVD 組患者的運動及軀體感覺皮質(zhì)中顯著下降。高永哲等［34］研究中，CVR和rCBF在正常對照組和SVD 組患者之間亦有差異，SVD 組患者在雙側(cè)額葉、頂葉、顳葉的皮質(zhì)及皮質(zhì)下腦組織的rCBF有明顯下降，在吸入5%的二氧化碳1 min后，其CVR在雙側(cè)顳葉、額葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下CBF 降低量兩組有顯著性下降。近年來影像學(xué)針對不同類型的癡呆研究越來越多，取得了極大的成果，但總體而言影像學(xué)檢查仍缺乏特異性，仍難以進行不同類型的癡呆鑒別。

2.2 ASL對中醫(yī)藥治療VD的研究

VD為獲得性認知功能損害疾病，治療手段主要為對癥治療以及減緩疾病的進展，治療主要為尼莫地平及美金剛，但療效尚需更多的臨床研究加以證實。按照VD的臨床表現(xiàn)，屬于中國醫(yī)學(xué)“癡呆”范疇，隨著國家對中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重視，不斷有中醫(yī)學(xué)者針對VD的病因和病機進行研究，同時利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢查手段證明中藥治療VD的效果。李王杏安等［35］在大鼠動物實驗中，利用PWI技術(shù)檢測VD模型大鼠大腦海馬區(qū)的血流灌注變化，大鼠共分假手術(shù)組、多奈哌齊組、模型組及腦通湯組，VD大鼠造模后大腦海馬區(qū)血流灌注減低，腦通湯組較模型組rCBF升高，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并且在28 d內(nèi)，兩者的rCBF差異逐漸增加；實驗中腦通湯組較多奈哌齊組的rCBF升高，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示腦通湯組可通過改善大腦海馬區(qū)rCBF來提高VD大鼠認知能力。吳兵兵等［36］在采用ASL檢測方法來評價VD患者的腦血流灌注變化的研究中發(fā)現(xiàn)，所有患者均為VD患者，治療組給藥方式為基礎(chǔ)藥物及姜黃益智膠囊，對照組為基礎(chǔ)藥物及尼麥角林片，治療3個月后治療組MMSE評分及NIHSS評分改善程度均較對照組高。可見，中醫(yī)中藥可以通過提高腦組織血液灌注流量來改善認知功能。

3 遺忘型輕度認知障礙（Amnesic Mild Cognitive Impairment,aMCI）

aMCI被認為是進展到癡呆的前期階段，是認為阻止認知功能障礙進展最重要的階段，因此aMCI的早期診斷為治療老年癡呆具有極為重要的臨床意義［37］。國外有研究顯示，aMCI患者于相當年齡性別的正常老年人之間局部腦血流差異主要表現(xiàn)在顳葉、頂葉等區(qū)域，aMCI組患者局部腦組織灌注量較正常老年人明顯降低［38］。丁蓓等［39］采用ASL進行全腦血流分析，把有關(guān)認知功能的腦功能區(qū)的腦血流變化與MMSE評分進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩組數(shù)據(jù)有明顯差異，aMCI患者CBF值與MMSE評分呈負相關(guān)主要在基底節(jié)丘腦區(qū)域，而呈正相關(guān)的主要為左側(cè)額葉中回位置。研究中可見，并非在認知功能障礙患者中全腦組織均會出現(xiàn)腦血流降低，而是在發(fā)生認知功能障礙時腦血流發(fā)生重新分配，因此，研究癡呆患者CBF的分布差異能為aMCI患者提供助于診斷的客觀影像依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

大量的研究提示ASL對多種類型的認知障礙都有一定的診斷及鑒別診斷的價值，且具有與FDGPET相媲美的敏感度和特異性，并且更經(jīng)濟、更安全、更易于推廣。然而就目前的研究情況可以看出，ASL技術(shù)對認知障礙研究還是比較局限，多種神經(jīng)變性導(dǎo)致的癡呆，如原發(fā)性進行性失語、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)底節(jié)變性等；又比如血管性認知障礙中的多發(fā)梗死性癡呆、CADASIL、Binswanger病等都未檢索到相關(guān)研究報道。而作為病變基礎(chǔ)是血管的VD，用ASL對CBF進行研究應(yīng)該更有優(yōu)勢。ASL自身技術(shù)的不斷發(fā)展完善，對癡呆領(lǐng)域研究的不斷深入，循證證據(jù)不斷增加，因此ASL 有可能成為認知障礙疾病的診斷和鑒別的重要手段。