黃芪活性成分抗腫瘤作用機制研究進展

于桂紅 石心紅（通訊作者）

（中國藥科大學(xué) 江蘇 南京 211198）

腫瘤一直是威脅人類生命健康的主要疾病，中醫(yī)理論認為正虛是腫瘤發(fā)生發(fā)展的根本原因，扶正培本是中醫(yī)藥防治腫瘤的基本法則[1]。黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根，具有補氣升陽，固表止汗等功效[2]。黃芪主要含有多糖、皂苷以及黃酮這三大類活性成分，本文現(xiàn)針對黃芪活性成分的抗腫瘤作用及其機制相關(guān)進展進行綜述。

1.調(diào)節(jié)機體免疫

1.1 對免疫細胞的調(diào)節(jié)

在機體的正常情況下，Th1和Th2處于相對穩(wěn)定狀態(tài)，腫瘤患者體內(nèi)Th2細胞占優(yōu)勢而抑制機體抗腫瘤免疫，黃芪多糖誘導(dǎo)的樹突狀細胞疫苗能促進Th1/Th2失衡向Th1細胞占優(yōu)勢的細胞免疫偏移，增強抗腫瘤免疫功能[3]。

腫瘤細胞已經(jīng)發(fā)展出多種機制來逃避T細胞介導(dǎo)的免疫識別，吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）是一種誘導(dǎo)免疫耐受的色氨酸分解代謝酶，可以直接抑制T細胞并增強調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）介導(dǎo)的免疫抑制。Zhang A[4]等使用IDO過表達的鼠Lewis肺癌細胞建立原位肺癌模型，研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷（AS-IV）通過靶向IDO抑制Tregs和誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞活性來增強免疫應(yīng)答，且AS-IV可以延長存活率，相對于IDO抑制劑1-甲基色氨酸（1-MT）具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。

1.2 對細胞因子的調(diào)節(jié)

黃芪多糖能提高Lewis肺癌小鼠血清中細胞因子IL-6、IL-12、IL-2、TNF-α的水平，即黃芪多糖通過調(diào)節(jié)上述細胞因子增強機體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤活性[5]。表達于T細胞及其他免疫細胞表面的一類免疫蛋白程序性死亡分子（PD-1）是免疫反應(yīng)中重要的調(diào)控分子，能抑制淋巴細胞活性，黃芪甲苷能降低p-P38/P38比值，抑制PD-1和其配體PD-L1表達，顯著減少IL-4、TNF-α及IFN-γ水平[6]。

2.抑制癌細胞惡性增殖

2.1 抑制腫瘤細胞增殖

黃芪多糖可以干預(yù)癌細胞從G1期進入到S期，使細胞停留在GO/G1期，阻止癌細胞內(nèi)受損DNA復(fù)制，延長細胞增殖時間[7]。miRNA是一類在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達的非編碼RNA，特定的miRNA作為抑癌或原癌基因參與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，miR-21上調(diào)并負調(diào)節(jié)其靶標PTEN促進腫瘤細胞增殖，Wu Y[8]等研究發(fā)現(xiàn)芒柄花素可能以miR-21介導(dǎo)的PTEN/Akt途徑的調(diào)節(jié)發(fā)揮抗膀胱癌作用。

2.2 抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移

2.2.1 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶 轉(zhuǎn)移包括癌細胞從原發(fā)腫瘤脫離、遷移、細胞粘附、細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白降解及癌細胞侵入血液或淋巴管。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）能降解蛋白多糖和基質(zhì)糖蛋白與ECM降解密切相關(guān)，黃芪甲苷可下調(diào)Hela細胞MMP-2、MMP-9的表達從而抑制Hela細胞的增殖和遷移侵襲[9]。黃芪多糖能夠抑制結(jié)直腸癌細胞的侵襲和遷移，其作用機制與下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達有關(guān)[10]。

2.2.2 抑制腫瘤組織血管生成 血管和淋巴管生成對腫瘤發(fā)展和營養(yǎng)至關(guān)重要，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是最早發(fā)現(xiàn)的幾種刺激腫瘤組織中血管生成的蛋白質(zhì)之一，阻止血管生成能夠抑制腫瘤生長侵襲和轉(zhuǎn)移[11]。黃芪、莪術(shù)配伍能降低bFGF、MMP-2含量，降低腫瘤組織內(nèi)微血管數(shù)目，抑制人肝癌裸鼠移植瘤組織新生血管生成[12]。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡

癌癥發(fā)生與凋亡基因的突變和缺失息息相關(guān)，細胞凋亡通過兩種主要途徑發(fā)生，即通過配體結(jié)合的死亡受體激活（外在）途徑和線粒體（內(nèi)在）途徑。黃芪多糖增加Bax /Bcl-2水平，并上調(diào)凋亡標志物蛋白Caspase-9，Caspase-3的表達，通過線粒體途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌細胞SW620凋亡[13]。黃芪中分離得到的半乳糖結(jié)合凝集素AML能降低K562細胞中pro-caspase-3表達水平，即AML誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的半胱天冬酶依賴性細胞凋亡且與其糖結(jié)合特異性相關(guān)[14]。

3.抗氧化應(yīng)激

腫瘤患者抗氧化應(yīng)激能力下降，超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)能清除活細胞內(nèi)過氧化物，保護細胞免受自由基損傷，黃芪甲苷能增強SOD和GSH-Px活性，清除氧自由基，從而調(diào)節(jié)氧化與抗氧化平衡[15]。黃芪總苷可以改善DEN誘導(dǎo)大鼠肝細胞癌引起的肝組織中MDA升高及SOD、GSH-Px活性降低，提示黃芪總苷能夠抑制DEN引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。

4.作為抗腫瘤藥物的輔助治療

4.1 增效減毒

克服化療的不良反應(yīng)可以提高癌癥的治療效率，阿霉素治療的同時使用黃芪抑制了腫瘤的生長速率，可以延長乳腺癌荷瘤小鼠平均存活時間，HE染色表明黃芪多糖和阿霉素聯(lián)合治療可以降低各器官損傷程度，聯(lián)合治療同時可以改善荷瘤小鼠的肝腎功能，有利于肝腎功能的恢復(fù)[17]。

4.2 對骨髓的保護

化療是腫瘤疾病的常規(guī)治療方式，但常常伴隨著嚴重的毒副作用。黃芪注射液（AMI）可降低環(huán)磷酰胺對骨髓的毒性，通過上調(diào)骨髓基質(zhì)細胞（BMSC）中bcl-2蛋白和mRNA的表達，促進BMSC存活和CFU-F形成，改善造血微環(huán)境，提示黃芪可能用于促進造血作為抗癌治療誘導(dǎo)的骨髓抑制的有效輔助療法[18]。BMSCs具低免疫原性和多向分化潛能，干細胞微環(huán)境異常會導(dǎo)致BMSCs分化為腫瘤相關(guān)成纖維細胞（TAFs），黃芪多糖能調(diào)控IL-6/STAT3、TNF-α/NF-κB通路抑制BMCSs向TAFs方向分化[19]。

4.3 改善耐藥性

多藥耐藥性（MDR）是癌癥治療失敗的重要原因，其潛在機制之一是細胞過量產(chǎn)生作為各種抗癌藥物外排泵的P-糖蛋白（P-GP），P-GP由MDR1基因編碼，黃芪皂苷Ⅱ能下調(diào)能明顯降低BEL-7402/FU細胞的MDR1 mRNA表達，抑制P-GP外排泵功能從而增強癌細胞的化療敏感性[20]。

5.總結(jié)與展望

目前已經(jīng)有大量的實驗研究表明黃芪活性成分在抗腫瘤方面的作用，中藥往往通過多成分多靶點多途徑發(fā)揮防治作用，其機制至今仍然沒有完全明確。從文獻報道來看，黃芪抗腫瘤機制研究主要集中于細胞增殖和凋亡的影響以及免疫調(diào)節(jié)和輔助化療藥物，涉及其他生理過程的實驗研究相對較少。目前臨床上也主要用于輔助治療，可見需要更深入全面地研究其抗腫瘤機制途徑，為黃芪抗腫瘤臨床應(yīng)用的拓展提供更詳實的理論依據(jù)。