蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的防治進(jìn)展研究

金茂林 楊華（通訊作者） 向欣

（貴州省貴陽市白云區(qū)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬白云醫(yī)院神經(jīng)外科 貴州 貴陽 520000）

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種存在災(zāi)難性后果風(fēng)險的腦血管疾病。SAH后常見患者出現(xiàn)腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），包括早發(fā)性CVS與遲發(fā)性CVS，其中早發(fā)性CVS多見于SAH發(fā)生后30min～3d內(nèi)；遲發(fā)性CVS發(fā)生于SAH后24h～3d內(nèi)。CVS是引起動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致患者殘疾和死亡的重要原因之一，因此研究SAH后CVS的防治具非常重要的現(xiàn)實意義。

1.蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生機(jī)制

SAH后CVS是指由于動脈壁平滑肌的收縮、血管損傷等致腦底大動脈一支或多支血管管腔狹窄與痙攣的癥狀。CVS的發(fā)生可能因動脈瘤破裂致SAH產(chǎn)生而引起，也可能是因外傷性的SAH產(chǎn)生所引起。對于SAH后CVS，當(dāng)前臨床尚未明確其發(fā)生機(jī)制，業(yè)界對其發(fā)生機(jī)制較為肯定是蛛網(wǎng)膜下腔血液與紅細(xì)胞崩解，致氧合血紅蛋白物質(zhì)產(chǎn)生，從而推動了CVS的發(fā)生。據(jù)臨床研究報道，通過手術(shù)治療將患者血腫清除可有效減輕CVS的發(fā)生，這也表明氧合血紅蛋白在CVS發(fā)生中所產(chǎn)生的作用。血管內(nèi)皮損害、一氧化氮、EF-1、蛋白激酶-C以及細(xì)胞因子的極聯(lián)反應(yīng)也是引起CVS產(chǎn)生的重要因素。另，SAH后脂質(zhì)過氧化物、Ras蛋白、精氨酸血管加壓素水平的上升與K通道活性的下降也會影響CVS的發(fā)生。

2.蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的防治方法

雖然當(dāng)前臨床對于SAH后CVS的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)行了大量研究，但仍未找到可治療此病的有效方法，對于此病的治療，一方面在于發(fā)生前的預(yù)防治療；另一方面在于發(fā)生后的藥物與非藥物治療。

2.1 預(yù)防方法

為預(yù)防SAH后發(fā)生CVS，首先應(yīng)注意預(yù)防再出血，一旦發(fā)現(xiàn)患者存在顱內(nèi)動脈瘤破裂，應(yīng)及早將患者送至醫(yī)院急救，保持室內(nèi)環(huán)境安靜、穩(wěn)定，若有必要還可給予患者鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等治療，以免發(fā)生再出血。其次，實施手術(shù)清除治療或腦池內(nèi)溶栓。據(jù)臨床研究報道，減輕蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)血凝塊的負(fù)荷可有效減少CVS的發(fā)生[1]，因此，在患者出現(xiàn)SAH后，可迅速給予手術(shù)清除治療或是腦池內(nèi)溶栓治療，以幫助患者減輕蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)的血凝塊負(fù)荷。要注意是，當(dāng)前腦池內(nèi)溶栓治療尚缺乏設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶詫φ諏嶒炞C實與治療評價的支持，無法作為臨床的常規(guī)預(yù)防方法。

2.2 藥物治療

2.2.1 西藥治療 臨床有較多關(guān)于西藥治療SAH后CVS的報道，所使用的藥物主要有鈣離子通道阻滯劑、他汀類藥物、利多卡因、ET-1拮抗劑及其合成抑制劑。SAH發(fā)生后，血管內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞Ca2+會發(fā)生內(nèi)流，致血管平滑肌收縮，從而引起CVS。鈣離子通道阻滯劑的作用是通過抑制鈣離子的內(nèi)流與血管活性物質(zhì)，從而達(dá)到緩解患者血管痙攣癥狀的目的。尼莫地平片是當(dāng)前臨床常用的鈣離子通道阻滯劑，其是第二代雙氫吡啶類Ca2+拮抗劑，可有效阻止Ca2+的內(nèi)流，并降低磷酸二酯酶的活性，同時具擴(kuò)張血管與保護(hù)神經(jīng)元的作用。

他汀類藥物能通過對局部血管的炎癥反應(yīng)進(jìn)行控制，同時加快NO的釋放，而減少CVS的發(fā)生與神經(jīng)功能缺損。現(xiàn)代研究表明，SAH發(fā)生后會產(chǎn)生腦血管內(nèi)皮型NOS功能障礙，近些年來的研究顯示，CVS患者普遍存在腦血管內(nèi)皮型NOS功能障礙，部分伴腦血管內(nèi)皮型NOS促生長基因活動減少的癥狀，而他汀類藥物可降低炎癥反應(yīng)，以預(yù)防VCS的發(fā)生，且研究證實他汀類藥物還可減弱大鼠SAH模型的CVA痙攣程度，縮短嚴(yán)重VCS的持續(xù)時間，有效預(yù)防遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙。

利多卡因是當(dāng)前臨床治療SAH后CVS的一種新嘗試，并已得到了部分學(xué)者的認(rèn)可，其對于患者腦保護(hù)的作用主要體現(xiàn)在可減少患者缺血時的跨膜離子流、清除氧自由基、降低顱內(nèi)壓，并能加大腦部血流量等。

據(jù)臨床研究證實，ET-1拮抗劑能有效改善CVS患者血管痙攣癥狀，并能使慢性CVS發(fā)生逆轉(zhuǎn)[2]。如布洛芬能發(fā)揮其特異性以隔絕粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的流入，從而延長腦血管痙攣的啟動時間；衣布硒琳能利用類谷胱甘肽過氧化物的酶作用來抑制脂質(zhì)的過氧化，以減輕患者癥狀，并減少腦缺血給患者帶來的繼發(fā)性腦損傷。

2.2.2 中藥治療 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)表明，腦缺血主因頭部損傷、陽化風(fēng)動、臟腑失調(diào)、元?dú)馐軗p所互致，因此，治療主要補(bǔ)氣、通絡(luò)。依此病理，相關(guān)學(xué)者利用安宮牛黃丸對患者進(jìn)行治療，安宮牛黃丸以牛黃、犀角、麝香為主藥，其中牛黃能清心，犀角有利通脈，麝香具開竅、醒腦的功效，三藥合用，可有效緩解患者的CVS癥狀。另有學(xué)者利用刺五加對患者進(jìn)行治療，并與常規(guī)療法進(jìn)行了對比，研究結(jié)果顯示，相比于常規(guī)療法，刺五加治療1個月內(nèi)的CVS發(fā)生率與病死率明顯更低，究其原因，刺五加注射液具擴(kuò)張血管、鈣通道阻滯、清除氧自由基、降低血液粘度、降低血漿內(nèi)皮素水平等作用，從而有效預(yù)防了患者CVS的發(fā)生，也降低了患者的死亡率。

2.2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 從整體上來看，中西醫(yī)結(jié)合治療主要是以中藥為基礎(chǔ)，西藥為治療方案，以實現(xiàn)標(biāo)本兼治的效果。對于病情相對嚴(yán)重的患者，臨床多采取聯(lián)合用藥的方法進(jìn)行治療，各藥物共同協(xié)作，以加快患者腦血管灌注的恢復(fù)速度，有效保護(hù)患者腦神經(jīng)。如利用清開靈聯(lián)合尼莫地平進(jìn)行治療，其中清開靈由水牛角、膽酸、梔子、珍珠母、板藍(lán)根、黃芩甘、金銀花、豬去氧膽酸等組成，可起到良好的補(bǔ)氣通絡(luò)的功效；尼莫地平可抑制病理性的鈣離子超載，有效保護(hù)患者神經(jīng)元。

2.3 非藥物治療

2.3.1 手術(shù)治療 從CVS患者的發(fā)病過程來看，患者發(fā)生CVS的根本原因在于SAH，因此，想要有效緩解患者的臨床癥狀，預(yù)防CVS的發(fā)生，首先應(yīng)盡快將患者血腫進(jìn)行清除，并積極治療原發(fā)病。一般地，SAH發(fā)生后72h內(nèi)行手術(shù)清除治療可有效降低再出血的概率，預(yù)防CVS的發(fā)生，并降低患者的致死率和死亡率，改善患者預(yù)后。但患者發(fā)病早期行手術(shù)治療存在較大的風(fēng)險，于發(fā)病晚期行手術(shù)治療的安全性較高，而同時患者早期未進(jìn)行及時有效治療發(fā)生再出血的概率較高，再出血可能會直接導(dǎo)致患者死亡，因此，綜合考慮下來，臨床仍是主張于患者發(fā)病早期行手術(shù)治療。

2.3.2 介入治療 介入治療是當(dāng)前臨床治療SAH后發(fā)生CVS的新型非藥物治療方法，包括局部腦動脈灌注藥物、經(jīng)皮血管內(nèi)球囊成型術(shù)等，其中較為常用的是局部腦動脈灌注藥物的方法，所使用的藥物主要有罌粟堿與尼莫地平。經(jīng)皮血管內(nèi)球囊成型術(shù)所使用的材料價格相結(jié)昂貴，多用于治療采取藥物方法治療無效患者，國內(nèi)應(yīng)用實例尚少。

2.3.3 腦積液引流 腦積液引流是已經(jīng)臨床證實的預(yù)防和治療SAH后發(fā)生VCS的有效方法，并在臨床得到了廣泛應(yīng)用。腦積液引流的目的主要在于將患者蛛網(wǎng)膜下腔的血性腦積液進(jìn)行清除，以改善患者腦積液循環(huán)，降低患者顱內(nèi)壓，避免發(fā)生腦積水。腦積液引流能降低患者血紅蛋白與血塊的炎性因子含量，減少炎性因子對血管的刺激，從而減輕CVS的癥狀。對于存在劇烈頭痛、煩躁等癥狀患者，可采取腦積液引流的方法進(jìn)行治療。但腦積液引流無法完全清除粘連于血管及蛛網(wǎng)膜上的血塊，因此，其并不太適用于對SAH患者蛛網(wǎng)膜下腔血性腦積液的廣泛清除。

2.3.4 “3H”療法 患者發(fā)生SAH之后，極易產(chǎn)生低血容量、低鈉血癥等癥狀，3H療法通過擴(kuò)容、升壓、增強(qiáng)心功能等方式，幫助患者將血液稀釋，降低患者血液黏稠度，改善患者微循環(huán)并保持患者腦灌注，從而減少SAH后發(fā)生CVS的概率。要注意的是，3H療法應(yīng)先行擴(kuò)容治療，將患者中心靜脈壓升至1.3kPa，同時給予患者去甲腎上腺素，以將患者血壓升高，后期依患者癥狀的改善情況調(diào)整升壓量。但此療法可能會加重患者腦水腫的程度，并致患者顱內(nèi)壓升高，因此，此療法不太適用于患有心瓣膜病、冠心病、心力衰竭、主動脈瘤等患者。

2.3.5 亞低溫治療 亞低溫治療采取血管內(nèi)灌注、體外循環(huán)、血管內(nèi)熱交換等方法，使患者的血液溫度能維持在32～35℃之間，以對患者已發(fā)生痙攣的血管施以保護(hù)性的干預(yù)措施。亞低溫治療中的血管內(nèi)灌注可使患者腦組織細(xì)胞的耗氧量下降，從而降低乳酸的堆積，緩解患者腦水腫癥狀。血管內(nèi)灌注還可抑制內(nèi)源性損害因子的產(chǎn)生，從而對血腦屏障起保護(hù)作用。此外，血管內(nèi)灌注還能促進(jìn)興奮氨基酸遞質(zhì)的釋放，抑制自由基的產(chǎn)生。據(jù)臨床研究顯示，針對行藥物治療效果不明顯的患者，在行動脈瘤夾閉術(shù)后的第4～14d內(nèi)給予亞低溫血管內(nèi)灌注治療可取得顯著療效。

3.結(jié)語

綜上所述，SAH后CVS是由多方面與多環(huán)節(jié)因素的交叉作用而產(chǎn)生的，由于機(jī)體的反應(yīng)不同，患者CVS癥狀的程度也有所不同。當(dāng)前臨床防治綜合了多種規(guī)范化診療手段，雖取得了一定進(jìn)展，但仍無特效防治方法，后期還需進(jìn)一步深入對CVS發(fā)病機(jī)制與防治方法的研究，以探討最佳治療時機(jī)與方法，從而獲取更好的治療效果，降低患者的致殘率和病死率，提高我國人口素質(zhì)水平。