ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的 關(guān)系分析

黃紅莉 肖川 牛立志 陳繼冰 劉衛(wèi)群 楊惠妃

冠心病是一種產(chǎn)生于脂質(zhì)代謝不正常導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化, 該疾病的病癥表現(xiàn)為人體動(dòng)脈腔變窄, 血液流通不暢, 心臟缺血伴隨心絞痛, 嚴(yán)重者可致休克或暈厥, 甚至危及生命［1］。基于上述內(nèi)容, 本文以冠心病患者和健康人群進(jìn)行對(duì)比分析, 旨在了解ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性和冠心病的關(guān)系。

1 冠心病基因多態(tài)性的近年研究

1.1 影響脂質(zhì)代謝的基因 ①載脂蛋白A 基因：能夠發(fā)揮潛在抗動(dòng)脈粥樣硬化的影響, 并且能夠在較大程度上干擾血漿甘油三酯(TG)濃度。根據(jù)研究結(jié)果可知在高加索人、非洲人以及蒙古人等群體中, 該位點(diǎn)的多態(tài)性都與血漿TG 濃度的 提升存在明顯的關(guān)聯(lián)性［2］。②載脂蛋白E 基因：賈躍勝等［3］提出載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性會(huì)在一定程度上影響冠心病的發(fā)病時(shí)間與病情的惡化, 這就表示ApoE 基因多態(tài)性是屬于典型的內(nèi)在遺傳因素, 會(huì)對(duì)個(gè)體間的血脂濃度產(chǎn)生嚴(yán)重影響。③載脂蛋白B 基因以及脂蛋白酯酶基因等。

1.2 影響血栓形成的基因 凝血因子Ⅴ基因、凝血因子Ⅶ基因(F Ⅶ)是外源性凝血機(jī)制開(kāi)啟的重要因子, 并且會(huì)在一定程度上對(duì)內(nèi)源性凝血機(jī)制產(chǎn)生干預(yù)及影響［4］。F Ⅶ活性與F Ⅶ基因8 號(hào)外顯子的Arg353G1n 多態(tài)性存在顯著關(guān)聯(lián)性。彭澍等［5］提出冠心病患者Bβ-148T 和-455A 的等位基因頻率以及-455G/A 及-148C/T 的基因型頻率相較于健康人群來(lái)說(shuō)會(huì)有顯著的提升。

1.3 影響血管舒張及收縮的基因 血管緊張素-1 轉(zhuǎn)換酶基因、血管緊張素原基因、Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體基因?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn), 兩個(gè)新確認(rèn)的單核苷酸多態(tài)性通常與有19～20 個(gè)Kringles 的脂蛋白a(LPA)等位基因相伴。

2 ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系

2.1 ANGPTL3基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 相關(guān)研究顯示, ANGPTL3 基因+90782C/G 多態(tài)性CC+CG 基因型對(duì)于冠心病的頻率非高, 在很大程度上會(huì)提升誘發(fā)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。其因素在相關(guān)感覺(jué)中被明確為冠心病遺傳危險(xiǎn)因子, ANGPTL3基因有可能成為冠心病發(fā)病易感基因。ANGPTL3 基因+ 90782C/G 多態(tài)性CC+CG 基因型對(duì)于誘發(fā)冠心病心肌梗死患者的幾率非常高, 從而提高了心肌梗死發(fā)病幾率。對(duì)于ANGPTL3 基因+90782C/G 多態(tài)性CC+CG 基因型病患會(huì)造成冠狀動(dòng)脈病變非常嚴(yán)重。此外, ANGPTL3 基因+90782C/G 三種基因型與血脂水平之間并沒(méi)有顯著性差異。因此, 當(dāng)ANGPTL3 基因+90782C/G 多態(tài)性如果處于對(duì)血脂水平不形成影響時(shí)會(huì)提高冠心病發(fā)病幾率, 而冠狀動(dòng)脈病變程度也會(huì)有增加［6］。

2.2 ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系 冠心病是一種發(fā)病率與死亡率較高的疾病之一, 其疾病對(duì)健康身體造成了非常大的威脅。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深化, 在相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn), 動(dòng)脈粥樣硬化病變從本質(zhì)上是針對(duì)局部損傷所形成的保護(hù)性炎癥, 在醫(yī)學(xué)界中被稱之為纖維增殖性回應(yīng)［7］。當(dāng)其損傷在持續(xù)一段時(shí)間之后, 其回應(yīng)由于過(guò)度成為了一種新的疾病。在形成新的疾病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)斑塊形成, 并在形成時(shí)脂質(zhì)沉積成為了最明顯的表現(xiàn), 這也是損傷反應(yīng)最早期特征之一。在發(fā)病初期所形成的斑塊, 其脂質(zhì)核心相對(duì)較小, 而且纖維帽比較厚, 其斑塊則會(huì)表現(xiàn)出穩(wěn)定狀態(tài)。但隨著泡沫細(xì)胞不斷消滅以及血漿脂類的不斷沉積。所形成的斑塊中的脂質(zhì)核心會(huì)有所增加, 而且其纖維帽也會(huì)慢慢變薄, 讓較為穩(wěn)定的斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定狀態(tài), 從而誘發(fā)急性心肌缺血、梗死或猝死等疾病。在許多流行病學(xué)研究中, 如美國(guó)研究學(xué)者Framingham, 針對(duì)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)變化與冠心病發(fā)病呈負(fù)相關(guān)［8］。還有許多研究成果中顯示, HDL-C 水平過(guò)低、總膽固醇、甘油三酷及低密度脂蛋白膽固醇水平等發(fā)生變化之后會(huì)提高冠心病的發(fā)病幾率。還有許多研究已經(jīng)證實(shí), 腺苷三磷酸(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子在血漿高密度脂蛋白(HDL)合成以及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)過(guò)程中具有非常大的關(guān)聯(lián)性。1999 年研究發(fā)現(xiàn)的純合突變導(dǎo)致α-蛋白血癥(Tangier病), 其主要病征表達(dá)為血漿HDL-C 表現(xiàn)出了缺失的狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)大量膽固醇酯經(jīng)過(guò)沉積之后會(huì)在人體的扁桃體、淋巴結(jié)、胸腺、骨髓、肝、脾甚至皮膚中形成沉積, 增大了早發(fā)性冠心病的發(fā)病幾率。ABCG1 的具體功能目前并沒(méi)有得到明確。在當(dāng)前的研究中顯示, 巨噬細(xì)胞在與氧化以及修飾低密度脂蛋白、特殊氧化固醇之后, 會(huì)形成脂質(zhì)負(fù)載“泡沫”細(xì)胞, 對(duì)于ABCG1mRNA 的誘導(dǎo)非常高［9］。相關(guān)研究學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)肝臟X 受體(LXR)激動(dòng)劑有利于膽固醇從外周細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟, 并可以排出體外。還有相關(guān)研究文獻(xiàn)證實(shí), 遺傳變異能夠?qū)BCG1 造成影響, 對(duì)膽固醇代謝功能造成非常大的影響。所以, ABCG1 已經(jīng)被列為了心血管疾病和精神疾病易感性的候選基因［10］。

3 ANGPTL3 及ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病相關(guān)性總結(jié)

3.1 關(guān)于ANGPTL3 ANGPTL3 是一種歸屬于血管生成素和血管生成素蛋白的分泌蛋白, 在人體內(nèi)被定位為1 號(hào)染色體, 其外顯子和內(nèi)含子的數(shù)量分別為7 和6 。相關(guān)研究表明, ANGPTL3 蛋白質(zhì)水平的表達(dá)與其啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的LXR 反應(yīng)元件有著較大的聯(lián)系。胰島素和ANGPTL3 也存在關(guān)聯(lián)性, 一方面, 胰島素含量的下降能夠引起ANGPTL3 表達(dá)的上升。另一方面, 人體內(nèi)脂質(zhì)代謝的失衡影響到糖代謝的進(jìn)行, 直接導(dǎo)致患者代謝類疾病的產(chǎn)生［11］。

3.2 ANGPTL3 功能 一般認(rèn)為, 人體內(nèi)的ANGPTL3 并不能夠長(zhǎng)時(shí)間的抑制脂蛋白脂肪酶的活性［12］。但從ANGPTL3對(duì)脂肪細(xì)胞的直接作用上看, ANGPTL3 能夠通過(guò)與脂肪細(xì)胞的結(jié)合促使脂肪細(xì)胞將脂肪酸和甘油釋放出來(lái), 將其運(yùn)送到肝臟并合成甘油三酯和葡萄糖, 從而提高人體血液中游離脂肪酸的含量［13］。

3.3 關(guān)于ABCG1 ABCG1 是一種能夠作用于細(xì)胞內(nèi)部膽固醇流出的物質(zhì), 對(duì)于人體主動(dòng)脈的作用較為明顯, 其活性的降低對(duì)于主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中膽固醇含量有著較大的促進(jìn)作用, 而同時(shí)膽固醇含量的降低對(duì)提高內(nèi)皮功能有著較大的作用。人體中的ABCG1 能夠作用于羥基膽固醇和氧化固醇, 通過(guò)其轉(zhuǎn)運(yùn)功能將這類型膽固醇帶至HDL 內(nèi), 從而抵抗細(xì)胞壞死, 做到心血管疾病的良好預(yù)防［14］。

4 小結(jié)

綜上所述, ANGPTL3 和ABCG1 基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)系對(duì)于患者冠心病的預(yù)防、治療提供參考, 醫(yī)療人員需要從這些研究成果上進(jìn)行新探索, 提高該疾病的治療水平。