胰島素/IGF-1信號通路在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用

齊玉英 陳盼盼 黎敏 楊紅彥 王雪貞（通訊作者）

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 山東 濱州 256600）

阿爾茨海默?。ˋD）是發(fā)生于老年和老年前期，一種進(jìn)行性神經(jīng)變性所致的認(rèn)知功能障礙性疾病，65 歲以上的老年人口發(fā)病率約為5%～10%。其病理特征為β-淀粉樣蛋白（amyloid protein β，Aβ）聚集形成的老年斑（senile plaque，SP），Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT）。

近年來，神經(jīng)變性與糖尿病之間的關(guān)系研究，成為當(dāng)前阿爾茨海默病的重要研究領(lǐng)域。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的AD發(fā)病率較無糖尿病者明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，老年癡呆發(fā)生與胰島素的異常分泌、胰島素抵抗有著重要聯(lián)系，但其具體作用機(jī)制尚不明確。本文立足文獻(xiàn)研究，就IR和IGF-1R信號通路在AD發(fā)病中的作用做一綜述。

1.胰島素/IGF-1信號通路

胰島素和IGF-1受體是跨膜酪氨酸激酶受體家族成員。胰島素和IGF-1與其受體的結(jié)合導(dǎo)致自身蛋白激酶磷酸化，并激活下游信號分子，如胰島素受體底物1和2（IRS-1/2），從而激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-Akt通路。另外，激活的受體酪氨酸激酶使銜接蛋白Shc聚集，隨后通過級聯(lián)反應(yīng)激活絲裂原活化蛋白（MAP）激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2。研究表明，抑制PI3K和Akt的活性可導(dǎo)致幾種形式的學(xué)習(xí)和記憶受損，如空間學(xué)習(xí)和鞏固、恐懼相關(guān)的記憶和識別記憶。ERK信號也參與學(xué)習(xí)和記憶，包括聽覺恐懼記憶和物體識別記憶[1-4]。因此，IIS通路中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)紊亂都可能導(dǎo)致相關(guān)信號途徑的異常，促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展。

2.胰島素/IGF-1在AD神經(jīng)病理中的作用

研究發(fā)現(xiàn)，AD特征性病理改變與腦內(nèi)胰島素、IGF-1所介導(dǎo)的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑紊亂相關(guān)。胰島素和IGF-1可以直接影響Aβ的代謝和清除。研究表明，胰島素可增加Aβ分泌和降低細(xì)胞內(nèi)的Aβ肽水平[5]。另一方面，胰島素抵抗降低胰島素降解酶（IDE）水平，而IDE是主要負(fù)責(zé)Aβ降解的蛋白酶，且導(dǎo)致AD模型小鼠Aβ水平升高[6]。IGF-1治療可以減少AD轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Aβ水平并減少淀粉樣蛋白在大腦中的沉積[7]。這些結(jié)果表明，胰島素/IGF-1可能在減少淀粉樣變性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。胰島素和IGF-1也調(diào)節(jié)tau蛋白聚集。胰島素和IGF-1可減少神經(jīng)元tau蛋白過度磷酸化并促進(jìn)tau蛋白與微管結(jié)合[8]。

3.胰島素/IGF-1信號通路與APP代謝

淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）是與AD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的一類I型跨膜蛋白，具有膜受體樣結(jié)構(gòu)。Aβ是APP經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶共同切割后水解得到，β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzymel，BACE1）是主要的β分泌酶，是Aβ形成的限速酶。Aβ蛋白的聚集在AD的發(fā)病過程中有著重要的作用，被認(rèn)為是AD的主要誘因。

在胰島素/IGF-1信號通路中，APP代謝尤為重要。一旦出現(xiàn)通路異常情況，則會導(dǎo)致Aβ出現(xiàn)過量聚集。李棟等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素/IGF-1信號能夠有效促進(jìn)人體分泌物的形成，進(jìn)而造成Aβ的產(chǎn)生量減少。因此，在病理?xiàng)l件下，將APP的代謝途徑從β途徑向α途徑調(diào)節(jié)，將減少Aβ的產(chǎn)生，減輕AD的病理損害，延緩或緩解AD的臨床癥狀，這種作用可能與IGF-1抑制BACE1基因表達(dá)有關(guān)[10]。

4.胰島素/IGF-1信號通路與認(rèn)知水平

胰島素缺乏或胰島素抵抗患者往往存在學(xué)習(xí)和記憶障礙。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型空間學(xué)習(xí)受損，但可通過胰島素治療得以改善[11]。給大鼠側(cè)腦室注射鏈脲佐菌素抑制神經(jīng)元胰島素受體功能可導(dǎo)致工作和參考記憶受損[12]。通過鼻內(nèi)胰島素吸入方式給藥，能夠提高腦脊液中胰島素水平，可以快速改善AD患者口頭記憶，提示胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用[13]。全身給予IGF-1可以防止糖尿病大鼠認(rèn)知功能障礙，而側(cè)腦室注射IGF1抗體或降低血液循環(huán)中IGF-1可以損害空間學(xué)習(xí)和記憶[14]。長期側(cè)腦室注射IGF-1可以減緩與年齡有關(guān)的工作和參考記憶以及物體識別記憶損害[15]。

5.小結(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素/IGF-1信號通路在阿爾茨海默病中的作用，表現(xiàn)為Aβ代謝、tau蛋白磷酸化的影響，以及對APP代謝的調(diào)節(jié)?；诋?dāng)前研究，對于AD治療具有積極的防治意義。通過應(yīng)用胰島素/IGF-1治療APP轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠的認(rèn)知水平得到了顯著提高，并且淀粉樣斑塊沉積出現(xiàn)減少。因此，在臨床治療中，胰島素/IGF-1信號通路的調(diào)節(jié)，為防治阿爾茨海默病提供了新的思路與方向。