對(duì)1例腎功能延遲恢復(fù)的老年患者合理使用萬古霉素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張青霞，王 哲，閆素英（1．首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 10005；2.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 10005；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 10008）

自從Edmund Kornfeld等于1953年首次從東方鏈球菌中分離得到萬古霉素以來，萬古霉素一直被廣泛應(yīng)用于抗革蘭陽性球菌引起的各種嚴(yán)重感染，尤其是對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）依然具有顯著的療效。陳春燕等[1]回顧110例接受萬古霉素治療的重癥肺炎患者，結(jié)果提示腎損傷的發(fā)生與谷濃度存在相關(guān)性。王秋雁等[2]回顧分析了90例接受萬古霉素治療的老年患者，結(jié)果顯示即使血藥谷濃度維持在指南推薦的10 ～ 20 μg·mL-1范圍內(nèi)，越高的谷濃度引起老年人群腎損傷的概率越大，尤其是當(dāng)谷濃度超過15 μg·mL-1時(shí)。對(duì)于腎功能不全的患者由于藥物半衰期的延長(zhǎng)致藥物蓄積從而導(dǎo)致較高的血藥濃度[3]。而黃興富等[4]的研究顯示在重癥感染時(shí)，由于滲出、低蛋白血癥等原因萬古霉素很難達(dá)到目標(biāo)谷濃度，未得到有效控制的感染也可以引起腎功能的下降。以上研究提示在老年人群中，萬古霉素的腎功能損傷發(fā)生率要高于正常人群，其中存在多種危險(xiǎn)因素。因此，臨床藥師通過密切監(jiān)測(cè)老年肺部感染患者相關(guān)指標(biāo)，在接受萬古霉素治療前及時(shí)糾正患者狀態(tài)，用藥后根據(jù)血藥濃度調(diào)整用藥劑量，可以有效地減少腎功能損傷的發(fā)生。筆者通過回顧分析一例老年肺部感染患者抗感染治療后出現(xiàn)腎功能下降，并且停用相關(guān)藥物后患者腎功能先繼續(xù)升高然后逐漸下降的病例，探討如何正確使用萬古霉素及其腎功能損傷的防治措施，旨為臨床合理使用萬古霉素提供參考。

1 病例概況

患者，女性，82歲，身高155 cm，體質(zhì)量60 kg，因“呼吸困難，咳嗽咳痰，胸痛1個(gè)月余，加重 3 d”以冠心病收入心內(nèi)科，1個(gè)月前因感冒后出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴氣喘，于2018年2月就診于外院，診斷為“慢性喘息型支氣管炎急性發(fā)作、阻塞性肺氣腫”。治療期間予以氨溴索化痰，氨茶堿平喘，地塞米松、潑尼松抗炎治療，未見好轉(zhuǎn)后出院。3月9日病情加重，呼吸困難，咳黃痰，胸痛癥狀明顯，位置為前胸及后背，遂入我院急診科。因呼吸困難等癥狀考慮為急性冠脈綜合征，于3月12日轉(zhuǎn)入心臟科?；颊呒韧哐獕翰∈?0年，口服厄貝沙坦150 mg，qd，血壓控制較為穩(wěn)定?；颊哂?0年吸煙史，青霉素過敏史。

2 主要治療經(jīng)過

入院查體：T 36.5 ℃、HR 68次 ·min-1、BP 171/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）、R 19次·min-1。雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干濕啰音，胸片示雙肺紋理增多紊亂，透過度增強(qiáng)；左下，右中、下肺野見結(jié)節(jié)樣稍高密度影。右肺內(nèi)帶、右下肺野及左中下肺野斑片狀稍高密度影。3月13日血肌酐為66 μmol·L-1（肌酐清除率為55 mL·min-1），尿素7.6 mmol·L-1，白蛋白26.9 g·L-1；因近3 d出現(xiàn)呼吸困難加重伴咳黃痰，具備《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重的抗菌藥物應(yīng)用指征。同時(shí)具備近期住院病史及使用糖皮質(zhì)激素兩條標(biāo)準(zhǔn)，為銅綠假單胞菌高感染風(fēng)險(xiǎn)患者，指導(dǎo)原則推薦采用抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷或環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。2018年3月12日進(jìn)入心臟科后給予頭孢米諾1 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，qd，ivgtt及依替米星0.3 g + 0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，ivgtt抗感染治療，抗感染效果不理想，因?yàn)轭^孢米諾屬于頭霉素類對(duì)銅綠假單胞菌無效，治療方案不合理；3月14日及3月16日兩次痰培養(yǎng)均為黃曲霉菌，且各項(xiàng)感染指標(biāo)仍在升高，3月19日呼吸科會(huì)診診斷為COPD急性加重及肺部真菌感染，抗感染方案更換為伏立康唑200 mg + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 12 h，ivgtt；萬古霉素0.5 g +0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 12 h，ivgtt；頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 8 h，ivgtt。根據(jù)《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)2011版》，對(duì)于晚發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎，具備近90 d入院≥2次的、3個(gè)月接受過抗菌藥物治療、下呼吸道分泌物涂片可見革蘭陽性球菌的，為強(qiáng)MRSA經(jīng)驗(yàn)治療指征。該患者為老年，基礎(chǔ)肌酐清除率為55 mL·min-1，根據(jù)注射用鹽酸萬古霉素說明書（穩(wěn)可信，2016年7月28日修訂）計(jì)算劑量應(yīng)為849.3 mg·d-1，因此采用0.5 g，q 8 h的劑量偏大。且患者同時(shí)聯(lián)用伏立康唑注射液及呋塞米利尿劑等存在腎毒性的藥物，臨床藥師審核醫(yī)囑時(shí)提醒醫(yī)生要監(jiān)測(cè)腎功能和萬古霉素血藥濃度以指導(dǎo)劑量調(diào)整。3月27日中午患者突然出現(xiàn)呼吸困難、大汗、意識(shí)減退轉(zhuǎn)入監(jiān)護(hù)室，并且進(jìn)行無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸；3月27日血肌酐升至112 μmol·L-1，尿素7.47 mmol·L-1，監(jiān)護(hù)室醫(yī)生請(qǐng)臨床藥師進(jìn)行會(huì)診協(xié)助指導(dǎo)治療方案調(diào)整，臨床藥師建議停用萬古霉素，考慮到28日患者痰培養(yǎng)結(jié)果找到腸球菌（4+）和黃曲霉菌（2+），建議將伏立康唑注射液換成伏立康唑片，頭孢哌酮舒巴坦更換成亞胺培南西司他丁，感染科及呼吸科主任會(huì)診建議加用卡泊芬凈；3月28日檢測(cè)萬古霉素血藥谷濃度為34.71 μg·mL-1；停用萬古霉素后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常、炎癥指標(biāo)（WBC、N%、PCT）迅速下降、胸片見好，心臟超聲EF：64%。4月1日WBC 8.8×109g·L-1，中性粒細(xì)胞7.76×109g·L-1，4月8日WBC 6.58×109g·L-1，中性粒細(xì)胞5.49×109g·L-1，T 36.4 ℃，但患者血肌酐依然持續(xù)升高，停用萬古霉素第8天（4月4日）血肌酐最高升至388 μmol·L-1，尿素為24 mmol·L-1，停用萬古霉素第9天血肌酐開始逐漸下降。隨著感染的有效控制及心功能明顯改善而腎功能先出現(xiàn)惡化然后緩慢恢復(fù)這種不同步演變的現(xiàn)象困擾著臨床。4月9日臨床再次邀請(qǐng)臨床藥師會(huì)診分析治療方案。臨床藥師查閱文獻(xiàn)及《熱病第46版》等相關(guān)書籍并結(jié)合該患者情況，高度懷疑腎功能損傷及腎功能恢復(fù)延遲主要為萬古霉素不良反應(yīng)所致。因此，藥師建議臨床進(jìn)行萬古霉素血藥濃度檢測(cè)，4月11日（萬古霉素停藥第15天）萬古霉素血藥濃度為11.44 μg ·mL-1，4月20日（萬古霉素停藥第24天）萬古霉素血藥濃度為3.55 μg·mL-1，至患者4月23日出院血肌酐一直在逐漸下降，出院當(dāng)日血肌酐為236 μmol·L-1。

3 討論

3.1 低血容量可促發(fā)萬古霉素引起腎功能不全及腎功能恢復(fù)延遲

老年患者常伴有腎前性腎功能不全，由于排尿功能的障礙，常導(dǎo)致老年人飲水較少，往往伴有低血容量。有研究顯示，75歲老年人較40歲人群，人體內(nèi)的絕對(duì)水含量可以下降10% ～ 11%[5]。藥物進(jìn)入體內(nèi)后，由于水溶性藥物分布容積的減小，常導(dǎo)致較高的血藥濃度[6]。患者入院時(shí)肌酐66 μmol·L-1，尿素7.6 mmol·L-1，提示患者有腎前性腎功能不全，而且入院后不除外心衰給予呋塞米利尿，該患者于3月19日開始使用萬古霉素0.5 g，q 8 h，劑量稍偏大，3月28日血藥濃度已經(jīng)超過危急值，為34.71 μg·mL-1，血藥濃度如此快速升高，應(yīng)考慮不除外低血容量因素。

3.2 心腎綜合征引起早期腎功能惡化

Bongartz等[7]于2005年根據(jù)心力衰竭和慢性腎功能不全同時(shí)存在顯著惡化臨床預(yù)后的特點(diǎn)首次提出了心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）的概念。陳東等[8]的研究顯示，感染誘發(fā)的CRP升高是CRS重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。炎癥因子可以影響心肌細(xì)胞功能，進(jìn)而引發(fā)微循環(huán)障礙，加重腎臟損傷[9]。在老年患者人群中，未得到有效控制的感染可以誘發(fā)心腎綜合征，而這種腎功能損傷在積極地抗感染治療后是可逆的[10]。該例患者早期反復(fù)不愈的感染是引起早期腎功能下降的誘因之一，在治療后期感染得到有效控制，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等指標(biāo)回落，心功能也得到明顯改善，但腎功能依然惡化，這種不符合心腎綜合征發(fā)展規(guī)律的臨床演變也困擾著臨床醫(yī)師的決策。

3.3 半衰期延長(zhǎng)使藥物在體內(nèi)蓄積

萬古霉素靜脈給藥后，消除方式符合二室一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)模型[11]。3月23日患者檢測(cè)萬古霉素回報(bào)危急值34.71 μg·mL-1，其采血時(shí)間為05：59，患者停藥后按照藥師的建議分別在4月11日和4月20日進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)，4月11日萬古霉素血藥濃度11.44 μg·mL-1，采血時(shí)間06：04，4月20日萬古霉素血藥濃度3.55 μg·mL-1，采血時(shí)間11：34。依據(jù)殘數(shù)原理，萬古霉素半衰期可簡(jiǎn)化為t1/2= 0.693Δt（/lnC1- lnC2）[12]。因此通過計(jì)算可以獲得兩個(gè)時(shí)間段內(nèi)藥物半衰期分別為284.7 h和131.17 h。從患者肌酐水平變化，也可以發(fā)現(xiàn)，患者肌酐水平并沒有因停藥而快速恢復(fù)，反而在一周左右的時(shí)間內(nèi)持續(xù)惡化，體內(nèi)代謝不出的萬古霉素在很大程度上加重了腎臟的負(fù)擔(dān)，而后期隨著腎功能的逐漸恢復(fù)，半衰期恢復(fù)至131.17 h，肌酐水平也快速下降。萬古霉素在腎衰竭患者體內(nèi)半衰期的延長(zhǎng)導(dǎo)致蓄積，而蓄積的萬古霉素反過來加重了腎臟負(fù)擔(dān)，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者肌酐在停藥后長(zhǎng)時(shí)間不能恢復(fù)至初始治療的水平。

3.4 藥物相互作用

研究顯示萬古霉素聯(lián)合使用腎毒性藥物較單獨(dú)使用腎毒性發(fā)生率可升高至35%[13]，因此在臨床抗感染治療中醫(yī)生應(yīng)注意避免同時(shí)使用腎毒性藥物。本例患者在治療過程中，依替米星停藥40 h后使用萬古霉素，按依替米星半衰期1.5 h計(jì)算，已超過5個(gè)半衰期，但研究證實(shí)，老年人隨著年齡增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過率下降可使依替米星的半衰期較青年組明顯延長(zhǎng)[14]。而氨基糖苷類聯(lián)合使用萬古霉素可致急性腎衰竭的發(fā)生率高達(dá)20% ～ 30%[15]。因此腎功能損傷后不能及時(shí)排除體外的依替米星和萬古霉素依然存在相互作用?；颊咄Ｓ萌f古霉素后由于其半衰期延長(zhǎng)，體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間具有較高的萬古霉素血藥濃度，與頭孢哌酮和伏立康唑注射液均可發(fā)生相互作用。而聯(lián)合使用多種腎毒性藥物不僅提高腎損傷的發(fā)生率，甚至可以引起腎衰竭[16]。伏立康唑注射液對(duì)于血肌酐明顯異常升高的患者是不適宜的，在藥師干預(yù)下臨床同意停藥更換治療方案?；嵌』?β-環(huán)糊精鈉是伏立康唑注射液的賦形劑，經(jīng)由腎臟代謝，3月26日患者肌酐清除率已經(jīng)下降至29.72 mL·min-1，不應(yīng)再使用注射劑。

4 小結(jié)

對(duì)于有腎前性腎功能不全的老年患者，入院時(shí)在心臟功能允許的情況下應(yīng)及時(shí)補(bǔ)液，糾正低血容量可以有效避免水溶性藥物血藥濃度的快速升高，從而避免過高血藥濃度引起腎功能的損傷。此外臨床藥師也應(yīng)關(guān)注患者蛋白水平，老年人營(yíng)養(yǎng)水平差，常伴有低蛋白血癥，較低的血漿蛋白可以使處于游離狀態(tài)的藥物增多，引起藥物作用增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)。對(duì)于低蛋白血癥的老年患者，藥師應(yīng)及時(shí)提示臨床醫(yī)生將蛋白糾正至正常水平。對(duì)于萬古霉素劑量的選擇，2011版《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》指出，除非肌酐清除率證實(shí)腎功能正常，否則老年人均應(yīng)采用較低劑量即0.5 g，q 12 h的給藥方式。患者一旦接受萬古霉素治療，藥師應(yīng)建議臨床定期監(jiān)測(cè)肌酐水平，這有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生。

老年感染患者，由于感染急性期心臟和腎臟負(fù)擔(dān)加重，常有肌酐水平的升高，有效地抗感染治療，可以去除誘因，打破心腎之間的惡性循環(huán)。但在感染得到有效控制后，腎功能依然惡化時(shí)，臨床藥師應(yīng)及時(shí)提示臨床是否存在藥物蓄積引起的腎損傷，條件允許時(shí)應(yīng)對(duì)高度懷疑的藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。分析體內(nèi)藥物的實(shí)際水平，不僅有利于判斷不良反應(yīng)來源，也有利于后續(xù)治療藥物的選擇。

對(duì)于老年患者由于腎功能的退行性下降，萬古霉素等多種藥物半衰期都會(huì)延長(zhǎng)，為了避免不良藥物相互作用，應(yīng)在監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度下指導(dǎo)合用其他腎毒性抗生素，單純以5個(gè)半衰期為參考不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，從而不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和防范藥物相互作用以致進(jìn)一步加重腎功能的損傷。若病情許可應(yīng)盡量選用不會(huì)影響腎功能的抗生素。有研究[17]顯示，亞胺培南西司他丁、氧氟頭孢和磷霉素通過加速萬古霉素的分泌并抑制腎小管對(duì)萬古霉素的重吸收而減少腎毒性的發(fā)生，可以作為聯(lián)合用藥的選擇對(duì)象。此外這種藥物半衰期的延長(zhǎng)常由于腎功能下降引起，而具有腎毒性藥物體內(nèi)的蓄積，又會(huì)加重腎功能的進(jìn)一步惡化，形成藥物腎毒性與腎功能下降之間的惡性循環(huán)，藥師在臨床查房中，對(duì)于入院后肌酐水平急劇升高，尤其是在不符合疾病發(fā)展規(guī)律時(shí)，應(yīng)警惕是否存在藥物因素，及時(shí)發(fā)現(xiàn)蓄積的腎毒性藥物，及時(shí)更換用藥方案來打斷惡性循環(huán)，腎功能水平會(huì)隨著體內(nèi)藥物血藥濃度的下降恢復(fù)至基線水平。這種恢復(fù)不一定在停藥后立即開始，因?yàn)轶w內(nèi)蓄積的藥物可能長(zhǎng)時(shí)間不能排除。規(guī)律的血藥濃度檢測(cè)有利于臨床后續(xù)用藥的選擇。