丹紅注射液致寒戰(zhàn)、高熱不良反應(yīng)1例

關(guān)麗英，于 倩，李 忻

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者，男性，55歲，因“突發(fā)性耳聾5個月，加重1個月”于2018年2月4日入院?；颊呒韧窝撞∈窋?shù)年，頭外傷史20余年，無心臟病、糖尿病、高血壓及傳染病史，無過敏史。入院查體：T 36.3℃，BP 138/85 mmHg(1 mm Hg=0.133 kpa)，P 80次·min-1，皮膚無皮疹，雙肺呼吸音粗，神清語明，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射及調(diào)節(jié)反射靈敏，雙耳概測聽力下降，四肢肌力及肌張力正常，感覺無異常，雙側(cè)病理征陰性，余查體未見明顯異常。輔助檢查：患者于2017年8月31日曾在外院住院治療，自帶相關(guān)檢查報告。聽力：右耳SA 0.29 mmho TPP 5dapa ECV 1.89 ml TW 154dapa，類型A；左耳SA 0.17 mmho TPP 17dapa ECV 1.37 ml TW 147dapa，類型AS。頭部核磁：雙側(cè)顳葉可見斑片狀長T1長T2異常信號，F(xiàn)LAIR呈低信號，周圍稍高信號。雙側(cè)額葉、放射冠見多發(fā)點(diǎn)狀影及稍長T1稍長T2異常信號，F(xiàn)LAIR呈稍高信號，邊緣模糊。腦室系統(tǒng)尚可，中線結(jié)構(gòu)居中。頸彩：右側(cè)頸部動脈內(nèi)中膜限局性增厚，雙側(cè)椎動脈管徑不對稱，右側(cè)發(fā)育優(yōu)勢。TCD檢查未見異常。入院后明確臨床診斷“突發(fā)性耳聾”，給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。2月4日起給予患者紅花黃色素氯化鈉注射液80 mg，qd，ivgtt；注射用小牛血去蛋白提取物1.2 g，qd，ivgtt；注射用鼠神經(jīng)生長因子30 μg，qd，im；前列地爾干乳注射劑10 μg，qd，iv。 2月7日開始患者加用甲鈷胺注射液500 μg，qd，ivgtt；注射用復(fù)方三維B(Ⅱ)2支，qd，ivgtt；丹紅注射液40 ml，qd，ivgtt；硫辛酸注射液0.3 g，qd，ivgtt。2月8日患者靜點(diǎn)丹紅注射液(山東丹紅制藥，批號：17101022)40 min后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，T 40℃?；颊咄蝗话l(fā)熱其一考慮為“輸液反應(yīng)”，停用丹紅注射液，給予異丙嗪注射液25 mg，im；維生素C注射液3 g+10%葡萄糖酸鈣注射液2 g + 5%葡萄糖注射液250 ml，qd，ivgtt；復(fù)方氨林巴比妥注射液2 ml，im；物理降溫。其二患者自述前一天有受涼病史，晨起時流鼻涕，不排除感染所致。2月9日患者持續(xù)發(fā)熱，最高體溫37.8℃-38.3℃，經(jīng)物理降溫后，2月10日03:00體溫降至37.6℃。此后使用注射用復(fù)方三維B(Ⅱ)、氯化鉀注射液及異甘草酸鎂注射液，患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

本例患者因突發(fā)性耳聾入院，既往無高血壓、糖尿病病史，無藥物、食物過敏史，有肝炎病史數(shù)年，頭外傷史20余年。在使用丹紅注射液1天后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱不良反應(yīng)，停藥及對癥處理1天后癥狀緩解，2天后患者痊愈。丹紅注射液藥品說明書【不良反應(yīng)】標(biāo)明全身性損害有寒戰(zhàn)、高熱等?；颊呤窃谑褂玫ぜt注射液第2天發(fā)生的不良反應(yīng)，雖同時合并使用7種藥物，但僅丹紅注射液據(jù)報道所致寒戰(zhàn)、高熱等全身性損害的不良反應(yīng)約占18.95%-26.72%[1,2]，且恢復(fù)使用注射用復(fù)方三維B(Ⅱ)等藥物后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。根據(jù)Naranjo 藥品不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)，該患者得分+ 5分，關(guān)聯(lián)性評價為極有可能[3]。

2.2 發(fā)生機(jī)制

丹紅注射液成分為丹參和紅花復(fù)方組成，其所含少量花粉蛋白、丹參酮與酸性結(jié)晶體可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合而具抗原性，可致機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)而出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等，嚴(yán)重者可致過敏性休克[4,5]；中藥注射劑所含少量鞣質(zhì)也可能是主要致敏原之一[6]，鞣質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后極有可能作為半抗原與血漿蛋白的氨基結(jié)合成更大分子的復(fù)合物，引起單個系統(tǒng)單獨(dú)或多個系統(tǒng)同時發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可致過敏性休克。丹參有效成分中丹參素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化為鄰苯二羥基化合物，與鞣質(zhì)結(jié)構(gòu)相似[7]，對蛋白質(zhì)有不同程度的結(jié)合作用。

2.3 用藥分析

2.3.1聯(lián)合用藥問題 本患者入院后使用了2種改善循環(huán)藥、4種營養(yǎng)神經(jīng)藥、1種抗炎藥。多種藥物合并使用增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，特別是與抗血小板藥物合用時有出血風(fēng)險。該患者突發(fā)性耳聾5個月，頭外傷史20余年，多發(fā)腔隙性腦梗死，已成為慢性疾病。注射用小牛血去蛋白提取物用于腦缺血、腦癡呆、腦外傷及大腦功能不全等腦細(xì)胞代謝障礙性疾病的治療；注射用鼠神經(jīng)生長因子具有促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)的作用；注射用復(fù)方三維B(Ⅱ)用于周圍神經(jīng)損傷、多發(fā)性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛；硫辛酸注射液用于糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常；4種營養(yǎng)神經(jīng)藥物的藥理作用相同,聯(lián)合使用，屬于過度用藥。使用硫辛酸注射液為無適應(yīng)用藥。丹紅注射液用于缺血性腦病、腦血栓；前列地爾干乳注射劑用于改善心腦血管微循環(huán)障礙；2種改善循環(huán)藥物同時使用，由于前列地爾干乳注射劑是一種血管擴(kuò)張劑及抑制血小板聚集劑，合并使用時有出血風(fēng)險。

2.3.2溶媒及溶媒量問題 患者無糖尿病史，選用的溶媒為0.9%氯化鈉注射液。丹紅注射液的pH值為4.5-6.5，屬弱酸性，作為溶劑葡萄糖注射液的pH值與其相近，而氯化鈉注射液的pH值接近中性，用其作溶劑容易使丹紅注射液有效成分改變或析出，降低藥物療效，增大了ADR發(fā)生的風(fēng)險。

注射用復(fù)方三維B(Ⅱ)的用法用量為1-2支，說明書注明使用前用10 ml滅菌注射用水或葡萄糖注射液(5%或10%)溶解，溶解后加入葡萄糖注射液(5%或10%)100-250 ml靜脈輸注。而本病例使用5%葡萄糖注射液100 ml為溶媒，導(dǎo)致瞬間進(jìn)入體內(nèi)的藥物濃度過高，會增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3.3續(xù)接藥物需沖管問題 丹紅注射液是中藥注射液，為紅棕色的澄明液體，在與注射用復(fù)方三維B(Ⅱ)續(xù)接時，需沖管。當(dāng)臨床上序貫輸注注射劑，如序貫輸注的兩種藥物存在配伍禁忌時，續(xù)接前后未沖管或沖管的液體量不足時，殘留在管壁的前一組藥物會和后一組藥物在輸液管內(nèi)發(fā)生變色或析出沉淀等化學(xué)或物理相互作用，從而發(fā)生毒性反應(yīng)或影響藥物的療效，危害患者健康，引發(fā)醫(yī)患糾紛?；谏鲜銮闆r我院對于中藥成分、抗生素、有顏色的藥物、質(zhì)子泵抑制劑、生物制劑、脂肪乳及存在配伍禁忌等藥品，在續(xù)接前后應(yīng)進(jìn)行沖管,沖管使用的液體需與藥品說明書規(guī)定的溶媒一致，沖管液體原則上不得少于50 ml。

2.4 患者病情分析

該患者靜脈滴注丹紅注射液第一天未發(fā)生不良反應(yīng)，但用藥后有受涼病史，晨起時流鼻涕，不排除感染所致?；A(chǔ)疾病(如呼吸道感染)是引起中藥過敏反應(yīng)的影響因素之一，感染及炎癥性疾病對中藥注射劑引發(fā)過敏反應(yīng)有較高風(fēng)險，可能與機(jī)體感染及炎癥誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)性改變有關(guān)。因此，第二天患者靜脈滴注丹紅注射液時，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，除與丹紅注射液有關(guān)，還可能與患者感染導(dǎo)致機(jī)體敏感性增加而誘發(fā)的不良反應(yīng)。給莫西沙星400 mg，qd，po，2 d后患者痊愈。

2.5 臨床應(yīng)對策略

丹紅注射液隨著配置時間的延長，不溶性微粒數(shù)逐漸增多[8]。不溶性微粒過多可引起過敏反應(yīng)、靜脈炎、肺水腫、肉芽腫、血栓、組織壞死等，對人體造成傷害。臨床用藥宜制定個體化給藥劑量并做到臨用現(xiàn)配。滴注速度要根據(jù)患者年齡、病情、藥物的理化性質(zhì)、輸液總量和輸液目的等多方面因素確定。一般情況下，成年人輸液速度為40-60滴·min-1。兒童、老年患者由于器官發(fā)育不全或功能降低，輸液速度應(yīng)減慢，兒童使用速度為20-40滴·min-1，老年患者使用速度不超過40滴·min-1，一些特殊患者，如患有心臟病(尤其是心功能不全)或肺部疾病患者，使用速度應(yīng)更慢，30-40滴·min-1更適宜。

綜上,臨床醫(yī)師應(yīng)學(xué)習(xí)和掌握中醫(yī)藥理論知識，辨證施治；明確用藥指征，避免超適應(yīng)證用藥，并注意藥物的配置所需的溶媒、溶媒量、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次、滴速及配伍禁忌等。重視不同患者個體生理、病理存在的差異及病情的進(jìn)展情況，用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問患者藥物過敏史，既往病史。在連續(xù)用藥時也要注意觀察患者的病情變化，謹(jǐn)慎選擇藥品(特別是中藥注射液)，用藥時充分考慮藥物的相互作用，避免無正當(dāng)理由為同一患者同時開具2種以上藥理作用相同藥物，以便及時排除潛在的用藥風(fēng)險。