多發(fā)性骨髓瘤序貫雙次移植2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙致佳，張 旗，薛祖光，李 莉，張麗娜，王曉波

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科，遼寧 大連116023)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是發(fā)生在造血系統(tǒng)的一種漿細(xì)胞克隆性增殖性疾病，位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位[1]，雖然近年來(lái)新藥不斷涌現(xiàn)，但目前自體造血干細(xì)胞移植仍處于不可取代的地位，尤其在高危骨髓瘤中，序貫的雙次移植可明顯改善患者的生存[2-6]。現(xiàn)將本中心近期兩例高危多發(fā)性骨髓瘤序貫雙次自體移植患者報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)如下。

1 臨床資料

耿某，女，47歲；以“左側(cè)臀部疼痛伴左側(cè)近端外側(cè)麻木8月余”為主訴入院。患者8月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)臀部疼痛，于大連某醫(yī)院行增強(qiáng)核磁共振提示左側(cè)髂骨內(nèi)占位病變，考慮為惡性；骨盆內(nèi)各組成骨異常信號(hào)灶。既往10余年前出現(xiàn)“腎性高血壓”，自述已治愈，監(jiān)測(cè)血壓正常，監(jiān)測(cè)肌酐100-130 μmol/L間。病初入院查體陽(yáng)性體征：左側(cè)臀部可觸及一腫物3 cm×4 cm，質(zhì)韌，活動(dòng)度差，邊界不清，左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)處、腰椎第4、5棘突壓痛(+)。PET-CT：左側(cè)髂骨可見(jiàn)溶骨性骨質(zhì)破壞并軟組織腫塊形成，病變累及范圍約8.6 cm×7.3 cm×6.8 cm，軟組織可見(jiàn)不均勻FDG攝取，SUVmax：7.1，其內(nèi)可見(jiàn)少許片狀骨性密度影，左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)可見(jiàn)受累，病變與周圍軟組織分界欠清，左側(cè)臀中肌、臀小肌及髂腰肌可見(jiàn)受累。T1、T6、T9-T12、L3、L4椎體邊緣可見(jiàn)多發(fā)局限性點(diǎn)狀骨質(zhì)破壞，相應(yīng)部位未見(jiàn)明確FDG攝取。血常規(guī):WBC 4.30×109/L、NEUT 2.82×109/L、HGB 84.00g/L、PLT 153.00×109/L；肝生化:白蛋白35.3 g/L,球蛋白43.6 g/L，LDH增高，β2-MG 8.0 mg/L；腎功:Urea 7.62 mmol/L、Cr 113 μmol/L；免疫球蛋白提示IgA升高為 26 g/L；免疫固定電泳:IgA-κ 陽(yáng)性；蛋白電泳:M蛋白37.4%，絕對(duì)計(jì)數(shù)29.4 g/L。左側(cè)臀部腫物穿刺活檢：符合漿細(xì)胞瘤；免疫組化：表達(dá)CD38，CD138，CD56；骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓瘤細(xì)胞42%；骨髓FISH:del(17p)、del(13q)。根據(jù)上述結(jié)果診斷：多發(fā)性骨髓瘤伴髓外浸潤(rùn) IgAκ型;ISS分期Ⅲ期;DS分期ⅢA期(侵及左側(cè)髂骨及左側(cè)臀中肌、臀小肌及髂腰肌)(高危)。給予PAD(硼替佐米、阿霉素、地塞米松)方案誘導(dǎo)4療程后給予左側(cè)骨盆局部放療，復(fù)查免疫固定電泳陽(yáng)性，免疫球蛋白IgA值正常，貧血糾正，骨髓流式細(xì)胞學(xué)評(píng)估骨髓微小殘留病(MRD)4.2×10-3，療效評(píng)估為非常好的部分緩解(VGPR)，于第5療程給予含高劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合G-CSF 5 μg/(kg.d)方案動(dòng)員采集干細(xì)胞。于2017.04.24行第一次自體造血干細(xì)胞移植(預(yù)處理方案馬法蘭 200 mg/m2)，療效評(píng)估：免疫固定電泳IgA(+)κ(±)，骨髓MRD<1×10-4，左側(cè)骨盆包塊縮小，提示VGPR，遂于2017.07.23第二次行自體造血干細(xì)胞移植(預(yù)處理方案：硼替佐米聯(lián)合馬法蘭140 mg/m2)，療效評(píng)估：免疫固定的電泳IgA(-)，IgG(±)，κ(±)，λ(±)，骨髓MRD<1×10-4；PET-CT提示腫物部位無(wú)攝取，病情評(píng)估為完全緩解(CR)。兩次移植正常造血均于干細(xì)胞回輸后第九天開(kāi)始植入，無(wú)嚴(yán)重感染發(fā)生。第二次移植后三個(gè)月開(kāi)始進(jìn)入RVD方案的維持治療(來(lái)那度胺每天10毫克口服21天，硼替佐米1.3 mg/m2每二周一次)，病情始終處于CR。

張某，女，57歲；以“發(fā)現(xiàn)貧血1年余，腰部疼痛1月余”為主訴于2017年7月入院。患者入院前1個(gè)月因腰痛、腰椎骨折，于大連市某院行腰5椎體成形術(shù)；入院陽(yáng)性體征：被動(dòng)體位，腰椎壓痛明顯。病初血常規(guī):WBC 3.93×109/L、HGB 61.20 g/L、PLT 147.00×109/L；肝生化：LDH 正常，白蛋白 26.90 g/L，β2-MG 5.09 mg/L；腎功：Urea 7.03 mmol/L、Cr 96.29 μmol/L；免疫球蛋白IgA升高 50.10 g/L，免疫固定電泳：IgAκ(+)；游離輕鏈測(cè)定:FLC-κ 1690.000 mg/L、FLC-λ 9.390 mg/L；電解質(zhì):Ca2+2.48 mmol/L；乙肝病毒DNA <5.0E2 IU/ml、HBsAg 7619.000 COI。骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓瘤細(xì)胞占26%。骨髓FISH結(jié)果回報(bào)：1q21、TP53(17p13.1)、MAF(16q23)、CCND1(11q13)基因位點(diǎn)均為擴(kuò)增陽(yáng)性；RB1(13q14)、D13S319(13q14.3)基因位點(diǎn)均為缺失陽(yáng)性；IGH基因(14q32)位點(diǎn)重排陽(yáng)性；IGH/FGFR3基因t(14；4)位點(diǎn)融合陽(yáng)性。CT肋骨重建示：雙側(cè)多個(gè)肋骨、多個(gè)胸椎、胸骨及下頸椎密度不均，結(jié)合病史考慮符合骨髓瘤改變；雙肺下葉局限性間質(zhì)纖維化改變。腰5椎體壓縮性骨折。綜合病情診斷：多發(fā)性骨髓瘤 IgAκ型； ISS分期為Ⅱ期；D-S分期為Ⅲ期A組(高危)。給予PCD(硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松)方案誘導(dǎo)化療4療程，復(fù)查血免疫固定電泳：IgA(-)κ(-)，骨髓微小殘留檢測(cè)MRD<1×10-4，療效評(píng)估提示CR。給予高劑量CTX聯(lián)合G-CSF5 μg/(kg.d)采集干細(xì)胞，2017.09.19行第一次自體造血干細(xì)胞移植(預(yù)處理方案：硼替佐米聯(lián)合馬法蘭200 mg/m2)，療效評(píng)估CR；2017.12.11行第二次自體造血干細(xì)胞移植(預(yù)處理方案：馬法蘭140 mg/m2)，療效評(píng)估仍為CR。雙次移植期間無(wú)嚴(yán)重感染，造血功能正?；謴?fù)?，F(xiàn)硼替佐米每?jī)芍芊桨妇S持治療中。

2 討論

多發(fā)性骨髓瘤患者近年來(lái)生存期已經(jīng)有了很大改善，美國(guó)CIBMTR數(shù)據(jù)庫(kù)(2012-2013)顯示MM生存期已經(jīng)延長(zhǎng)到6.9年，患者生存延長(zhǎng)得益于一些靶向性藥物的出現(xiàn)(蛋白酶體抑制劑，血管免疫調(diào)節(jié)劑，單克隆抗體等)，隨著多發(fā)性骨髓瘤治療新藥的不斷涌現(xiàn)，高劑量化療序貫造血干細(xì)胞移植(HD-ASCT)的地位受到一定程度挑戰(zhàn)[7,8]。但多項(xiàng)大型臨床研究仍然證實(shí)在新藥時(shí)代造血干細(xì)胞移植對(duì)適合移植初治骨髓瘤患者具有明顯生存獲益。同時(shí)也證實(shí)治療反應(yīng)的深度和MRD水平對(duì)MM預(yù)后有明顯影響[9]。

高危型骨髓瘤是治療的難點(diǎn)，在梅奧醫(yī)學(xué)中心骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療(Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy，mSMART)中[10]，將高危初治骨髓瘤定義為至少伴有dep(17p)、t(14；16)、t(14；20)之一和(或)基因表達(dá)譜(GEP)高危,而在IMWG發(fā)布指南推薦ISS Ⅲ期同時(shí)伴有至少一項(xiàng)高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常[del(17p)、t(4；14)、t(14；16)]和(或)LDH升高，這部分患者對(duì)新藥反應(yīng)不佳或者緩解后短期內(nèi)疾病進(jìn)展復(fù)發(fā)，生存期短。新藥誘導(dǎo)治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植其目的在于加強(qiáng)緩解的深度，進(jìn)一步清除微小殘留病變，對(duì)于移植候選者[1]，建議采集足夠2次移植所需的干細(xì)胞量。若第1次移植后獲得CR或VGPR者，可不考慮序貫第2次移植；若首次移植后未達(dá)VGPR，可序貫第2次移植。對(duì)于高危患者來(lái)說(shuō)，他們可能更能獲益于雙次移植。序貫第2次移植一般在首次移植后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，序貫移植包括雙次自體移植或自體移植序貫異基因造血干細(xì)胞移植，因異基因移植治療骨髓瘤仍存在爭(zhēng)議，所以目前國(guó)際大多采取序貫雙次自體移植。

在2018年12月份召開(kāi)的美國(guó)血液年會(huì)(ASH)上，關(guān)于造血干細(xì)胞移植，Cavo教授團(tuán)隊(duì)匯總歐洲三項(xiàng)III期研究(GIMEMA MMY-3006,PETHEMA/GEM,HOVON65MM/GMMG-HD41)[11-14]的10年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析，比較新診斷骨髓瘤患者(NDMM)經(jīng)過(guò)硼替佐米的三藥方案誘導(dǎo)治療后進(jìn)行單次ASCT (ASCT-1,n=501)與序貫ASCT (ASCT-2,n=408)的長(zhǎng)期生存獲益(中位隨訪117個(gè)月)。與ASCT-1相比，序貫移植(ASCT-2組)顯著延長(zhǎng)NDMM患者的無(wú)進(jìn)展生存期(中位PFS：46.6個(gè)月vs 37.7個(gè)月，HR 0.76，P=0.001)和總生存期(中位OS：未達(dá)到vs 94.1個(gè)月，HR 0.69，P<0.001)。進(jìn)一步對(duì)亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示無(wú)論是細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危還是高?；颊撸邮蹵SCT-2較ASCT-1治療均能延長(zhǎng)PFS及OS(標(biāo)?；颊?PFS:HR 0.74，P<0.05,OS:HR 0.68，P<0.05;高?；颊?PFS:HR 0.67，P=0.032,OS:HR 0.54,P=0.004)。尤其在預(yù)后分層高危組的患者中，ASCT-2較ASCT-1帶來(lái)的PFS及OS獲益尤為顯著(PFS:HR 0.71,OS:HR 0.58)，而且序貫移植較單次移植并沒(méi)有增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

在移植后的維持治療藥物選擇方面，含來(lái)那度胺的維持治療適應(yīng)癥在歐美已經(jīng)獲批[15-17]，GIMEMA研究提示含來(lái)那度胺的維持治療可使總生存期延長(zhǎng)2.5年。Myeloma-XI研究也顯示來(lái)那度胺維持治療的獲益性非常明確。高劑量馬法蘭加干細(xì)胞移植后加用來(lái)那度胺維持中，在年齡≤65歲的多發(fā)性骨髓瘤患者中可顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期。另外對(duì)于一些高危骨髓瘤患者，硼替佐米每?jī)芍艿木S持治療也可延長(zhǎng)生存，本次ASH會(huì)議中伊沙佐米的維持也有相關(guān)獲益的數(shù)據(jù)證實(shí)。

我們報(bào)告的兩例患者評(píng)估均為高危患者，例如存在TP53異?；蛘咚柰饨?rùn)、乳酸脫氫酶升高、ISS分期3期等，常規(guī)新藥誘導(dǎo)治療雖然很好改善病情，但獲得長(zhǎng)期生存必須進(jìn)一步消除微小殘留病變，加強(qiáng)緩解深度，我們采取序貫雙次自體移植，兩次移植過(guò)程中造血植入均在移植物輸入后第9天開(kāi)始，未發(fā)生重癥感染，移植過(guò)程順利。兩個(gè)患者移植后至今隨訪12-19個(gè)月，現(xiàn)硼替佐米及來(lái)那度胺維持中，目前評(píng)估病情仍處于CR狀態(tài)。序貫自體外周血干細(xì)胞移植是治療多發(fā)性骨髓瘤尤其是高?；颊叩挠行侄?，患者具有較好的耐受性和安全性，對(duì)于延長(zhǎng)高?；颊叩纳婢哂酗@著意義，值得臨床進(jìn)一步推廣。