精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下檢測基因多態(tài)性指導(dǎo)個(gè)體化合理用藥

劉揚(yáng)捷 龔曉?。ㄍㄓ嵶髡撸?/p>

（中國藥科大學(xué)藥理學(xué)教研室 江蘇 南京 210009）

1.意義

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，即基于患者的基因或生理來定制治療方案[1]。短期內(nèi)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃旨在為腫瘤患者尋求更多更好的治療手段，其長期目標(biāo)則是實(shí)現(xiàn)多種疾病的個(gè)體化治療[2]。已有實(shí)例可以展現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”帶來的曙光。美國針對癌癥的創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)可分成兩大類，一類稱為“Basket Trial”（籃子試驗(yàn)），將一種靶點(diǎn)明確的藥物喻為籃子，把帶相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)同一籃子進(jìn)行研究。第二類稱為“Umbrella Trial”，即同時(shí)完成針對不同靶點(diǎn)的檢測，再分配不同的精準(zhǔn)靶藥物到各靶基因進(jìn)行研究。這兩類臨床試驗(yàn)對臨床腫瘤學(xué)的發(fā)展是革命性的創(chuàng)新[3]。

2.指導(dǎo)個(gè)體化合理用藥

藥物不良反應(yīng)也與患者基因型有關(guān)。在用藥前對患者進(jìn)行基因檢測，可對患同種疾病的不同個(gè)體采用不同劑量或種類的藥物[4]，降低藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率。已有多種不同類型的基因被報(bào)道檢測其基因多態(tài)性對指導(dǎo)個(gè)體化合理用藥具有重要意義，包括Ⅰ相、Ⅱ相反應(yīng)代謝酶基因、線粒體基因、藥物作用靶點(diǎn)基因和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體基因等。

華法林是一種口服抗凝藥，其服藥個(gè)體差異十分明顯。CYP2C9*2和CYP2C9*3單核苷酸多態(tài)性（SNP）突變可降低代謝酶功能，使患者呈弱代謝表型（PM）。此外，華法林競爭性抑制維生素K依賴性凝血因子生成的限速酶，即維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物亞基1（VKORC1）而達(dá)到抗凝效果。許多研究表明VKORC1的基因多態(tài)性亦可明顯影響華法林在人體內(nèi)的代謝[5]。

參與Ⅱ相代謝反應(yīng)的酶有巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NATs）和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）等。TPMT的SNP可指導(dǎo)嘌呤類抗腫瘤藥物6-巰基嘌呤（6-MP）個(gè)體化用藥[6]；慢乙?；突颊吒渭?xì)胞內(nèi)缺乏NATs的亞型NAT2，反復(fù)給藥后易引起蓄積中毒；UGT基因型突變患者服用伊立替康可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[7]。早期檢測患者Ⅱ相代謝酶基因型可指導(dǎo)個(gè)體化用藥，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

人類氨基糖苷類抗生素引起的非綜合征型耳聾分子病理基礎(chǔ)是線粒體DNA 12SrRNA基因A1555G突變，氨基糖苷類抗生素與12SrRNA聯(lián)合增強(qiáng)，線粒體蛋白合成被破壞，ATP合成減少，最終導(dǎo)致毛細(xì)胞死亡。經(jīng)基因檢測確定為致聾高危人群都應(yīng)絕對禁用氨基糖苷類抗生素[8]。

多巴胺D3受體（DRD3）是一種精神類藥物作用靶點(diǎn)，攜帶同合子等位基因的患者服用抗精神病藥物引發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性顯著高于攜帶純合子或雜合子Ser等位基因的患者[8]。

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白（P-gp）由人多藥耐藥（MDR）基因MDR-l編碼。目前已發(fā)現(xiàn)MDR基因存在50多個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）。MDR-1基因的純合突變型個(gè)體口服單劑量地高辛，血藥濃度可比正?；蛐蛡€(gè)體高出4倍[9]。

要實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下的個(gè)體化合理用藥，基因分型檢測也十分重要，方法包括實(shí)時(shí)熒光定量PCR法、聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性法和焦磷酸測序法等[10]，不同方法原理、耗時(shí)以及成本均不同，應(yīng)根據(jù)具體實(shí)際情況進(jìn)行選擇。

3.國內(nèi)外發(fā)展

在美國，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃主要涉獵五方面內(nèi)容：第一，啟動(dòng)基因組計(jì)劃。第二，尋找引發(fā)癌癥的遺傳因素。第三，建立評估檢測基因的新方法。第四，針對保護(hù)個(gè)人隱私和數(shù)據(jù)安全制定系列政策法規(guī)。第五，推行公私合作模式，邀請企業(yè)家和非盈利組織參與[2]。我國在醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略布局上，雖未單獨(dú)特意發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，但實(shí)際已加強(qiáng)了疾病的分子分析、個(gè)性化治療、腫瘤基因組等多方面的研究[11]。相信未來“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”會引領(lǐng)我國醫(yī)療事業(yè)走向新紀(jì)元。