2018年新上市腫瘤靶向及免疫治療藥物研究進(jìn)展

袁瑛 唐秀珺 沈虹

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，各種癌癥分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制及基因過程也不斷深入，針對某個靶點(diǎn)的分子靶向治療已成為一種新型有效的治療方式。另外，免疫抑制劑的新藥研發(fā)在如火如荼地進(jìn)行著。目前抗腫瘤藥物在各個腫瘤領(lǐng)域有了很大的突破性進(jìn)展，這給了腫瘤患者更多的希望。本文對2018年新上市的、涉及6個瘤種的10個抗腫瘤新藥作一簡要概述。

1 肺癌

肺癌發(fā)病率比較高，全球發(fā)病率及死亡率均處于第二位，在中國，男性肺癌發(fā)病率排在第一位，女性肺癌發(fā)病率排在第二位，而死亡率均排在第一位[1-2]。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌類型的80%～85%，預(yù)后差，并且確診時大部分患者已經(jīng)處于腫瘤晚期，失去手術(shù)機(jī)會，所以內(nèi)科治療成為首選治療方式[3]。以鉑類為主的傳統(tǒng)化療方案表現(xiàn)其非常有限的治療效果。隨著精準(zhǔn)治療時代的到來，分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)陸陸續(xù)續(xù)研發(fā)出新藥。

1.1 納武利尤單抗（Nivolumab） 從2006年啟動的第一個程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）抑制劑應(yīng)用于腫瘤的臨床試驗(yàn)開始，腫瘤免疫治療的研究開始興起。在肺癌中，免疫治療的地位在逐步上升，與化療及靶向治療一起成為NSCLC的主要治療手段。

Nivolumab是針對PD-1受體的人源化單克隆抗體（IgG4亞型），中國上市適應(yīng)證是適用于治療EGFR基因突變陰性和ALK陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。國外的CheckMate 017和057兩項研究分析發(fā)現(xiàn)，接受多西他賽單藥化療的鱗癌及非鱗癌患者的2年總生存率（overall Survival，OS）分別為 8%和 16%，而接受Nivolumab治療的鱗癌及非鱗癌患者的2年OS分別為23%和29%，存在顯著差異。接受多西他賽單藥化療的鱗癌及非鱗癌患者的1年無進(jìn)展生存率（progression free survival，PFS）分別為 7%和 9%，而接受 Nivolumab治療的鱗癌及非鱗癌患者的1年P(guān)FS率分別為21%和19%，也存在顯著差異。接受Nivolumab的肺癌患者死亡風(fēng)險相對多西他賽組降低了28%。在評估藥物不良反應(yīng)方面，Nivolumab不良反應(yīng)的發(fā)生率較化療少[4]。CheckMate 078研究是比較Nivolumab和多西他賽治療療效和安全性的傾向于中國人群數(shù)據(jù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究結(jié)果和CheckMate 017、CheckMate 057兩項研究獲益的結(jié)果基本一致，Nivolumab組較多西他賽單藥化療組中位OS時間延長2.4個月，且客觀緩解率（objective response rate，ORR）提高了12.4%。Nivolumab組的6個月 PFS率為29%，而多西他賽組為 23%（P=0.0147）。另外鱗癌和非鱗癌的亞組分析也進(jìn)一步證明了Nivolumab的獲益。

1.2 安羅替尼（Anlotinib） 在肺癌中，我們比較熟悉的是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI），現(xiàn)在已批準(zhǔn)上市的共有三代，第一代吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，第二代阿法替尼和第三代奧希替尼。這些TKI類藥物是針對EGFR受體的靶向藥物，而今年國內(nèi)新上市的安羅替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，它的靶點(diǎn)包括VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α 和 PDGFR-β）、FGFR（FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3 和 FGFR-4）、c-Kit和 Ret。所以安羅替尼可抗部分腫瘤生長以及抑制腫瘤血管新生。今年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ALTER-303研究數(shù)據(jù)分析顯示[5]，對比安慰劑組，安羅替尼組OS時間延長了3.3個月，且PFS時間延長了3.97個月。且安羅替尼在ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）的具有優(yōu)勢（ORR∶9.2%vs 0.7%；DCR∶81.0%vs 37.1%）。安羅替尼在中國的適應(yīng)證是至少接受過2種系統(tǒng)化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的三線治療。如EGFR突變或ALK陽性者，適用于需經(jīng)相應(yīng)靶向藥物治療失敗、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的三線治療。另外因?yàn)榘擦_替尼是抗血管靶向藥物，在其不良反應(yīng)中需要密切關(guān)注的是出血情況和高血壓。但是相對于其他抗血管靶向藥物如貝伐珠單抗[6]，出血的風(fēng)險稍低一點(diǎn)。

1.3 阿來替尼（Alectinib）和塞瑞替尼（Ceritinib） 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）的作用主要是對細(xì)胞增殖和凋亡起到調(diào)節(jié)和控制作用。2007年Nature雜志上發(fā)表的一篇研究，發(fā)現(xiàn)在肺癌患者中，染色體倒位形成了棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4（EML4）基因與ALK基因的重排（EML4-ALK），從而促使肺癌發(fā)生和進(jìn)展[7]。融合后的EML4-ALK導(dǎo)致激酶二聚化體，使其具有致癌性。最先上市的ALK抑制劑是克唑替尼（Crizotinib），但有研究發(fā)現(xiàn)接受克唑替尼一線治療后仍有可能在治療后1～2年發(fā)生耐藥[8]。而且一項真實(shí)世界研究表明，一線使用克唑替尼的約1/3無腦轉(zhuǎn)移的患者在接下來一年內(nèi)會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，提示其耐藥[9]。今年新上市的二代ALK抑制劑有阿來替尼和塞瑞替尼。

阿來替尼是一種高選擇性的ALK抑制劑，通過抑制ALK及ALK存在相似性的RET原癌基因發(fā)揮它的作用。在表達(dá)EML4-ALK的NSCLC細(xì)胞中，它可抑制ALK的自身磷酸化以及抑制STAT3和ALK的磷酸化，同時抑制了攜帶ALK的多細(xì)胞系的生長融合，擴(kuò)增或突變[10]。在異種移植物模型中，腫瘤發(fā)生克唑替尼耐藥后，使用阿來替尼可使腫瘤明顯縮小[11]。而且阿來替尼可以滲透至血腦屏障，所以適用于部分腦轉(zhuǎn)移患者。一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)，ALEX試驗(yàn)研究對比分析了阿來替尼和克唑替尼作為一線治療的效果。獨(dú)立審查委員會（independent review committee，IRC）評估的結(jié)果提示，阿來替尼組獲得了25.7個月的中位PFS時間，而克唑替尼組為 10.4 個月（HR：0.50；95%CI：0.36～0.70；P＜0.001）。雖然在OS時間上無明顯差異，但是PFS時間的明顯延長提示阿來替尼的療效在某種程度上更優(yōu)[12]。阿來替尼在中國的適應(yīng)證為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的全線治療。

塞瑞替尼是一種以ALK為靶點(diǎn)，對表達(dá)EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的細(xì)胞有抑制作用，是作為克唑替尼一線失敗的二線靶向藥物。ASCEND-4及ASCEND-5研究表明塞瑞替尼無論作為一線還是二線，其PFS和ORR都優(yōu)于化療。隨即中國的ASCEND-6單臂多中心的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究評價了塞瑞替尼在克唑替尼治療期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展的ALK陽性NSCLC患者中的藥代動力學(xué)、安全性及有效性，證實(shí)了塞瑞替尼的有效性及安全可管理性。塞瑞替尼在中國的適應(yīng)證為克唑替尼進(jìn)展后或不耐受的ALK陽性的轉(zhuǎn)移NSCLC患者的二線治療。此外，在ASCEND-4、-5及-6臨床試驗(yàn)中，塞瑞替尼給予的劑量為750mg空腹服用，但有ASCEND-8研究在比較不同藥物劑量之間的療效及安全性等方面后發(fā)現(xiàn)：塞瑞替尼450mg隨餐服用相比于750mg空腹服用，療效相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)更低且藥物中斷率更低。因此目前臨床應(yīng)用推薦劑量為450mg隨餐服用。

2 乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中排第一位，死亡率排在第二位[1-2]。目前乳腺癌的新藥層出不窮，今年剛剛上市的包括哌柏西利（Palbociclib）和吡咯替尼（Pyrotinib）。

2.1 哌柏西利 周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK 4/6） 是一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，通過與細(xì)胞周期素D（cyclin D）結(jié)合，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期轉(zhuǎn)向S期。因此，CDK 4/6是細(xì)胞周期失控的關(guān)鍵因素。哌柏西利可抑制CDK4/6-Cyclin D信號通路以及抑制上游ER信號通路，阻滯ER陽性的乳腺癌細(xì)胞于G1期。一項Ⅲ期、多中心、全球、雙盲安慰劑隨機(jī)對照研究，PLOMA2研究以ER陽性和HER-2陰性乳腺癌患者的PFS為主要終點(diǎn)，評價來曲唑與哌柏西利聯(lián)合使用的療效。該研究結(jié)果顯示來曲唑與哌柏西利聯(lián)合用藥組PFS時間為24.8個月，而來曲唑與安慰劑組PFS時間為14.5個月，存在顯著差異（HR=0.56，95%CI：0.46～0.69；P＜0.000001）。進(jìn)而分析亞裔人群，哌柏西利聯(lián)合來曲唑顯著優(yōu)于來曲唑單藥，PFS時間達(dá)25.7個月。另外，哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療ER陽性及HER-2陰性具有可測量病灶晚期乳腺癌人群的ORR達(dá)55.3%，臨床獲益率（clinical bencfit nate，CBR）達(dá)84.3%[13]。目前哌柏西利在中國的適應(yīng)證主要適用于ER陽性和HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。且其與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用是作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。

2.2 吡咯替尼 HER-2是EGFR家族的一員，可與其他成員形成異源二聚體，激活下游信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而引起細(xì)胞增殖、分化、凋亡和血管生成。目前HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向治療推薦作為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。今年還剛剛上市一種新藥吡咯替尼。一項吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性晚期乳腺癌Ⅱ期研究，將128例既往未接受或接受過曲妥珠單抗的HER-2陽性晚期乳腺癌患者隨機(jī)分組為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組和拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組。結(jié)果顯示兩組PFS分別為18.1個月和7.0個月（HR：0.363；P＜0.0001），吡咯替尼組降低疾病進(jìn)展的風(fēng)險率為63.7%。吡咯替尼組的總體ORR顯著優(yōu)于拉帕替尼組（78.5%vs 57.1%）。該項研究還得出無論既往是否用過曲妥珠單抗，均能從吡咯替尼中獲益。此研究評價安全性得出的結(jié)論為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案總體安全性良好，腹瀉是主要不良反應(yīng)，但以1～2級居多，且持續(xù)時間短，可以控制。吡咯替尼在中國的適應(yīng)證主要是聯(lián)合卡培他濱，適用于治療HER2陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[14]。

3 結(jié)直腸癌：呋喹替尼（Fruquintinib）

結(jié)直腸癌新發(fā)病例在全世界男性、女性中分別排名第三位和第二位，死亡病例在全世界男性、女性中分別排名第四位和第三位[1-2]。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)確診時已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。目前臨床上mCRC的治療手段已化療為主。隨著結(jié)直腸癌的分子研究逐步開展，目前靶向藥物的研發(fā)也在發(fā)展。在結(jié)直腸癌中VEGF是主要的促血管生成調(diào)節(jié)因子，通過與其相應(yīng)的受體VEGFR的特異性結(jié)合傳遞促進(jìn)腫瘤血管生成的信號，繼而誘導(dǎo)腫瘤血管生成。VEGF可激活3種酪氨酸激酶受體，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，導(dǎo)致下游信號的活化。瑞戈非尼是基于CONCUR研究的第一個證實(shí)的有生存獲益的VEGFR酪氨酸激酶小分子抑制劑[15]。今年剛剛上市的呋喹替尼是一種高選擇性的長效VEGFR抑制劑，是針對VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的小分子酪氨酸抑制劑。在一項Ⅱ期臨床研究中，發(fā)現(xiàn)對于既往接受過2種及2種以上化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，呋喹替尼組其PFS時間對比安慰劑組顯著延長了3.74個月（P＜0.001），且其DCR達(dá)到68.1%[16]。進(jìn)一步擴(kuò)大入組的Ⅲ期FRESCO研究中，發(fā)現(xiàn)呋喹替尼組對比安慰劑組其中位PFS也明顯延長（3.7個月 vs 1.8 個月；HR：0.26；95%CI：0.21～0.34；P＜0.001），DCR可達(dá)到62.2%[17]。TAS-102為一種新型復(fù)合制劑，在一項由中國學(xué)者徐建明等[18]教授領(lǐng)銜的TERRAIⅡ期臨床研究中證明其較安慰劑顯著延長了亞洲標(biāo)準(zhǔn)治療失敗mCRC患者的生存期。對比上述3種新型藥物對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，呋喹替尼無論在中位PFS以及中位OS上都優(yōu)于另外兩種藥物。呋喹替尼在中國的適應(yīng)證主要適用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合抗VEGF和抗EGFR單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的三線治療。

4 肝癌：侖伐替尼（Lenvatinib）

肝癌在中國人中發(fā)生率較高，與乙肝病毒感染的發(fā)生率高密切相關(guān)。手術(shù)是早期肝癌的首先治療方式，但肝癌病情進(jìn)展迅速，很多患者確診時已為晚期，無手術(shù)機(jī)會。目前各種靶向藥物被研發(fā)出來，比如索拉非尼、瑞戈非尼、卡博替尼等。今年上市的主要是侖伐替尼。它是一種小分子多激酶抑制劑，可抑制VEGFR-1，2，3，F(xiàn)GFR-1，2，3，4，PDGFR-α，RET 和KIT。一項對比侖伐替尼和索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究共入組954例，隨機(jī)分配至侖伐替尼組和索拉非尼組，其主要研究終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為PFS、ORR等。結(jié)果顯示侖伐替尼組的OS非劣于索拉非尼組，但在中國人群中，侖伐替尼組卻顯示出OS的顯著延長（中位OS：15個月 vs 10.2個月）。侖伐替尼組PFS顯著延長，是索拉非尼組的將近2倍，在中國人群中，侖伐替尼組PFS也顯著延長。另外，在ORR比較上，無論是總?cè)巳哼€是中國人群，侖伐替尼都表現(xiàn)出較高的ORR[19]。侖伐替尼在中國的適應(yīng)證是適用于既往未接受過全身系統(tǒng)治療的不可切除肝細(xì)胞肝癌患者的一線治療。

5 惡性黑色素瘤：帕博利珠單抗（Pembrolizumab）

PD-1抑制劑除了在肺癌中有研究，在惡性黑色素瘤中，PD-1抑制劑帕博利珠單抗對該腫瘤有非常明顯的療效。帕博利珠單抗是針對PD-1受體的人源化單克隆抗體。2017年Schachter教授領(lǐng)銜的多中心隨機(jī)的Ⅲ期臨床研究表明治療晚期惡性黑色素瘤，帕博利珠單抗相對于伊匹單抗在OS上有顯著獲益[20]。一項Ib期、開放性、非隨機(jī)多中心單臂KEYNOTE-151研究，是帕博利珠單抗治療中國經(jīng)治晚期惡性黑色素瘤患者的安全性及有效性的研究。該研究入組組織學(xué)確診為不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤接受一線化療或靶向治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（排除輔助或新輔助化療）的患者，其ORR達(dá)到16.7%，且非肢端型的ORR相對肢端型及黏膜型的高。KEYNOTE-151研究得出中位PFS為2.8個月，且中位OS甚至達(dá)到12.1個月。美國FDA批準(zhǔn)的帕博利珠單抗使用適應(yīng)證涉及多個瘤種，比如黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的結(jié)腸癌等瘤種。而在中國上市的帕博利珠單抗適應(yīng)證主要為經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的二線治療。

6 卵巢癌：奧拉帕尼（Olaparib）

卵巢癌是女性常見的三大惡性腫瘤之一，治療以手術(shù)聯(lián)合化療為主，但極易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。近年來分子靶向治療也在火熱進(jìn)行中。PARP家族與DNA修復(fù)相關(guān)，修復(fù)缺陷是卵巢癌發(fā)病的機(jī)制之一[21]。一旦卵巢惡性腫瘤細(xì)胞特別是BRCA1/2基因突變的細(xì)胞同時存在PARP抑制劑的刺激和同源重組不足（HRD）的兩個特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞將無法修復(fù)，最后死亡[22]。今年上市的奧拉帕利就是捕獲DNA單鏈斷裂處的PARP，抑制其活性，使單鏈修復(fù)失敗，導(dǎo)致DNA復(fù)制過程發(fā)生雙鏈斷裂。一項大型隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)Study 19研究評估口服奧拉帕利作為維持治療的療效和安全性的結(jié)果表明，相對于安慰劑組奧拉帕利組顯著改善維持治療后的卵巢癌患者的PFS時間（中位 PFS：8.4個月 vs 4.8個月，P＜0.001）。無論BRCA是否突變，PFS均有獲益，且BRCA突變的亞組獲益更為顯著[23]。另外一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)SOLO2研究，納入的是BRCA1/2突變、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、至少經(jīng)歷過二線含鉑化療、對最近1次含鉑治療完全緩解或部分緩解的患者，結(jié)果顯示PFS具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計學(xué)差異，奧拉帕利組的中位PFS為19.1個月，而安慰劑組的中位PFS為5.5個月（P＜0.001），盲法獨(dú)立中央審查也支持這一結(jié)果。奧拉帕利維持治療也延長了第一次進(jìn)展至第二次進(jìn)展的時間，有統(tǒng)計學(xué)顯著意義，并顯著改善了至首次和第二次后續(xù)治療時間，進(jìn)一步支持奧拉帕利的療效。生活質(zhì)量評估分析得出奧拉帕利維持治療期間，患者生活質(zhì)量保持基線水平，支持奧拉帕利可用于長期維持治療[24]。奧拉帕利在中國的適應(yīng)證主要適用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

7 總結(jié)和展望

腫瘤靶向治療及免疫治療在提高腫瘤患者的生存率及改善生存質(zhì)量中發(fā)揮著重要的作用。新藥為患者及臨床工作者在與腫瘤戰(zhàn)斗的過程中提供了更多的選擇，甚至可以帶來革命性的進(jìn)展。但在探索新藥的同時，如何合理有效地使用，如何篩選優(yōu)勢人群，是未來需要繼續(xù)研究的方向?？傊[瘤靶向治療及免疫治療充滿挑戰(zhàn)，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及靶向藥物的研發(fā)將為更多腫瘤患者帶來福音。