替羅非班在缺血性腦血管病治療中的應(yīng)用

崔云霞， 梁文昭綜述， 徐忠信審校

替羅非班(tirofiban)是一種非肽類(lèi)的血小板糖蛋白IIb/IIIa(glycoproteinIIb/IIIa，GPIIb/IIIa)受體的可逆性拮抗劑。其發(fā)揮抗血小板聚集作用是通過(guò)阻止纖維蛋白原與血小板表面的IIb/IIIa受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，從而抑制血栓生長(zhǎng)，且通過(guò)與纖維蛋白原的競(jìng)爭(zhēng)性抑制防止血栓再生，有利于內(nèi)源性血栓溶解，比傳統(tǒng)的抗血小板藥物(阿司匹林或氯吡格雷)具有更好的抗血小板作用[1]。替羅非班半衰期比較短，停用后4 h內(nèi)血小板的功能基本恢復(fù)[2]，出血風(fēng)險(xiǎn)低。替羅非班現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管病的介入治療中，且逐漸應(yīng)用于治療未進(jìn)行介入手術(shù)的急性缺血性腦血管病患者，但由于現(xiàn)階段替羅非班在缺血性腦血管病治療方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，其應(yīng)用時(shí)機(jī)、方式、安全性及有效性尚處于探索階段，本文就關(guān)于替羅非班在以上方面的試驗(yàn)及研究予以綜述。

1 替羅非班在短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者治療中的應(yīng)用

1.1 替羅非班聯(lián)合低分子肝素在TIA患者治療中的應(yīng)用 楊勇[3]試驗(yàn)納入了100例每天發(fā)作1～10次、每次發(fā)作數(shù)分鐘、頭部核磁無(wú)新發(fā)病灶的TIA患者。其中治療組給予替羅非班治療，替羅非班用藥方式為3 min內(nèi)靜推12 ml，余88 ml以11 ml/h輸液泵泵入，依據(jù)患者病情調(diào)整用藥量，病情控制后停藥，停藥3 d后開(kāi)始皮下注射低分子肝素治療。對(duì)照組口服阿司匹林腸溶片(100 mg，1次/d)聯(lián)合低分子肝素鈣治療。治療后3 d內(nèi)TIA癥狀得到控制的治療組有22例，對(duì)照組為13例，TIA發(fā)作在3～7 d內(nèi)得到控制的治療組有25例，對(duì)照組有16例，治療后10 d癥狀未控制的治療組有3例，而對(duì)照組為21例。

張春貞[4]研究了基于數(shù)字表法分為探究組和對(duì)比組且均在發(fā)病48 h后給予診治的102例TIA患者。探究組給予鹽酸替羅非班，同時(shí)皮下注射低分子肝素治療。羅非班每次用量為100 ml，1次/d，連用7 d，用藥方式與上述楊勇的研究一致。對(duì)比組患者處理同楊勇研究一致。治療后3 d內(nèi)TIA癥狀得到控制的治療組22例，對(duì)照組17例，TIA發(fā)作在3～7 d內(nèi)得到控制的治療組19例，對(duì)照組16例，治療后10 d癥狀未控制的治療組4例，而對(duì)照組12例。

以上研究表明替羅非班與阿司匹林比，可能能夠更好的控制TIA的發(fā)作，改善患者預(yù)后。但上述試驗(yàn)患者用藥前均未行阿司匹林藥物抵抗的相關(guān)檢測(cè)，是否有對(duì)照組患者存在藥物抵抗導(dǎo)致有效性結(jié)果不準(zhǔn)確的可能尚需進(jìn)一步探究。

1.2 替羅非班在頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療的TIA患者中的應(yīng)用 Van等[5]研究了33例反復(fù)發(fā)作或逐漸加重的短暫性腦缺血發(fā)作和頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄超過(guò)70%的選擇頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者。術(shù)前及術(shù)后均行TCD檢查，其中14例患者術(shù)前檢測(cè)即有微栓子形成，形成速率中位數(shù)為22個(gè)/h，19例患者術(shù)后有微栓子形成，形成速率中位數(shù)為81個(gè)/h。患者術(shù)前、術(shù)后均給予替羅非班治療，術(shù)前替羅非班的用藥方式為前30 min以0.4 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈注射，注射結(jié)束后以0.1 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續(xù)至術(shù)前4 h。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前替羅非班治療后和術(shù)后替羅非班治療后檢測(cè)微栓子形成速率均降至(0～9)個(gè)/h，微栓子的形成率明顯減少。該研究顯示替羅非班可顯著減少TIA患者微栓子的形成，減少TIA患者進(jìn)展為缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 替羅非班在急性缺血性腦卒中患者治療中的應(yīng)用

2.1 替羅非班在未超過(guò)溶栓時(shí)間窗選擇靜脈溶栓治療的患者中的應(yīng)用 目前認(rèn)為溶栓治療是缺血性腦卒中患者的早期治療中恢復(fù)血流的最重要的治療方式[6]?，F(xiàn)有試驗(yàn)結(jié)果顯示給予靜脈溶栓藥物聯(lián)合替羅非班治療較單用靜脈溶栓藥物可更好的改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀。

Li等[7]試驗(yàn)納入82例選擇靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者，其中41例患者使用rt-PA(0.9 mg/kg)溶栓后，給予替羅非班治療，替羅非班用藥方式為前30 min以0.4 μg/(kg·min)速度靜脈注射給藥，后給藥速度改為0.1 μg/(kg·min)，持續(xù)用藥24 h。另41例單獨(dú)使用rt-PA(0.9 mg/kg)溶栓的患者作為對(duì)照。結(jié)果顯示在24 h內(nèi)，采用聯(lián)合治療方案的患者中85.4%有持續(xù)的臨床癥狀改進(jìn)，出現(xiàn)癥狀改善后的再次惡化的患者僅占2.4%，而在對(duì)照組中患者癥狀有改善僅51.2%，癥狀改善后再次惡化的患者占22%。7 d時(shí)實(shí)驗(yàn)組患者NHISS評(píng)分與對(duì)照組相比明顯降低，3 m后實(shí)驗(yàn)組70.7%的患者改良Rankin量表評(píng)分為0～1分，而對(duì)照組達(dá)到該水平者僅占46.2%。

Straub等[8]研究了19例發(fā)病在3 h內(nèi)、NIHSS評(píng)分平均為17分的急性大腦中動(dòng)脈閉塞的患者，給予小劑量rt-PA(15例患者給予20 mg，4例給予50 mg)聯(lián)合低劑量替羅非班治療，替羅非班的用藥方式同Li等的試驗(yàn)一致，替羅非班用藥持續(xù)至少48 h。治療后13例患者磁共振血管成像顯示大腦中動(dòng)脈血管再通，NIHSS評(píng)分平均為2分，神經(jīng)功能缺損癥狀明顯改善，且與未再通患者的核磁彌散加權(quán)成像(DWI)顯示病灶相比，再通患者病灶體積明顯小。

Seitz等[9]研究了在溶栓時(shí)間窗內(nèi)，使用低劑量rt-PA(20 mg)和替羅非班[靜脈注射0.4 μg/(kg·min)，持續(xù)30 min，注射結(jié)束后以0.1 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續(xù)48 h]聯(lián)合治療的患者13例，僅使用rt-PA(0.9 mg/kg)患者16例，未溶栓患者18例，在治療后8 d均行頭部核磁檢查，進(jìn)行病灶體積的測(cè)量，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組病灶體積平均減少了50%，單獨(dú)使用rt-PA患者病灶體積減少量較聯(lián)合治療組少。

根據(jù)上述多項(xiàng)試驗(yàn)研究結(jié)果，在急性缺血性腦卒中溶栓時(shí)間窗內(nèi)的患者，給予靜脈溶栓藥物聯(lián)合替羅非班治療可減小患者顱內(nèi)病灶的體積，較單用靜脈溶栓藥物可更好的改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，且聯(lián)合用藥患者較單用靜脈溶栓藥物患者的長(zhǎng)期預(yù)后更佳。

2.2 替羅非班在未超過(guò)取栓時(shí)間窗選擇介入取栓治療的患者中的應(yīng)用

2.2.1 替羅非班在介入取栓術(shù)后血管再通失敗的治療中的應(yīng)用 在顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的急性缺血性腦卒中患者發(fā)病早期，介入取栓術(shù)被認(rèn)為是快速恢復(fù)缺血部位血流灌注的有效治療方法[10～13]，現(xiàn)有研究顯示閉塞血管成功取栓再通后，約有10%的患者存在較高的復(fù)發(fā)腦血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn)[14]，復(fù)發(fā)腦血管閉塞后的治療關(guān)系到患者的生存率及長(zhǎng)期生存質(zhì)量，以下為關(guān)于替羅非班在介入取栓術(shù)后復(fù)發(fā)腦血管閉塞患者的治療中的應(yīng)用。

Zhao等[15]回顧性研究了給予替羅非班治療的7例閉塞血管成功取栓再通后復(fù)發(fā)閉塞的患者。取栓治療15 min后行腦血管造影檢查顯示取栓后血管內(nèi)急性血栓再形成，導(dǎo)致缺血部位血流再灌注失敗。替羅非班的用藥方式為前5 min通過(guò)導(dǎo)管動(dòng)脈以0.05 mg/kg持續(xù)注射，注射結(jié)束后以0.2 μg/(kg·min)持續(xù)靜脈注射30 min，后以0.05 μg/(kg·min)靜脈持續(xù)給藥24 h。給予替羅非班治療后行CT血管造影顯示有5例患者實(shí)現(xiàn)了缺血部位血流再灌注，治療24 h后較入院時(shí)NIHSS評(píng)分平均下降了4分以上，且3 m后再灌注成功的5例患者改良的Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分均在0～2分之間。

Kang等[16]研究了35例在取栓時(shí)間窗內(nèi)的給予機(jī)械取栓治療失敗的患者，給予小劑量替羅非班治療，其研究將0.5 mg的替羅非班稀釋到8 ml的生理鹽水中，以1 ml/min的速度通過(guò)動(dòng)脈導(dǎo)管給藥，根據(jù)患者的臨床反應(yīng)調(diào)整使用劑量，劑量范圍在0.5～1.0 mg之間。治療后及發(fā)病5～7 d行CT血管造影或磁共振血管成像(MRA)檢查，患者腦血流灌注分級(jí)(TICI分級(jí))達(dá)2～3級(jí)占85.7%，74.3%患者TICI分級(jí)達(dá)到2b～3級(jí)。

以上研究結(jié)果顯示，急性缺血性腦卒中選擇介入取栓治療后出現(xiàn)血管再閉塞的患者，給予替羅非班輔助治療可實(shí)現(xiàn)缺血部位血流再灌注。

2.2.2 介入取栓術(shù)聯(lián)合替羅非班治療急性缺血性腦卒中 Zhao等[17]研究了180例在取栓時(shí)間窗內(nèi)接受介入取栓的患者，其中90例術(shù)后給予替羅非班治療作為治療組，其余90例僅接受血管內(nèi)介入取栓術(shù)的患者作為對(duì)照組，觀察兩組患者早期血管內(nèi)再閉塞、癥狀性顱內(nèi)出血、3 m及長(zhǎng)期的神經(jīng)功能恢復(fù)情況。其中治療組中患者發(fā)生早期血管內(nèi)再閉塞發(fā)生率為4.4%，而對(duì)照組中占8.9%，而兩組之間癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率沒(méi)有明顯的差異。替羅非班可在動(dòng)脈取栓的過(guò)程中維持血管再通，可降低取栓術(shù)后血管再閉塞率及患者的死亡率。

2.3 替羅非班在溶栓/取栓風(fēng)險(xiǎn)大、超過(guò)溶栓/取栓時(shí)間窗或拒絕溶栓/取栓而未給予溶栓或取栓治療的急性缺血性腦卒中患者中的應(yīng)用 Siebler等[18]研究了260例發(fā)病3～22 h內(nèi)，NIHSS評(píng)分在4～18分之間，沒(méi)有接受溶栓或機(jī)械取栓的急性缺血性腦卒中患者。其中131例患者持續(xù)靜脈注射替羅非班，替羅非班的用藥方式同上述Seitz等的研究一致，129例患者持續(xù)靜脈注射安慰劑，治療后進(jìn)行了為期5 m的隨訪，替羅非班治療組中患者的死亡率為2.4%，較對(duì)照組(8.7%)顯著降低，且腦出血的發(fā)生率在兩組之間沒(méi)有明顯差異。

Torgano等[19]研究了150例發(fā)病持續(xù)時(shí)間>60 min且小于6 h，NIHSS評(píng)分在5～25分之間，未給予溶栓或機(jī)械取栓治療的患者，將他們隨機(jī)分到替羅非班組和阿司匹林組(靜脈注射，300 mg/d，持續(xù)72 h)。替羅非班組前30 min以0.6 μg/(kg·min)靜脈注射替羅非班，后以0.15 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續(xù)72 h，根據(jù)患者臨床反應(yīng)調(diào)整治療時(shí)間。治療后72 h，2組均有56%的患者神經(jīng)功能缺損癥狀得到了改善；治療后7 d內(nèi)，替羅非班組神經(jīng)功能癥狀?lèi)夯哒?%，阿司匹林組占8%；進(jìn)行了為期3 m的隨訪，結(jié)果證實(shí)兩組之間的死亡率相同，替羅非班組癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1%，阿司匹林組癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率為4%。

以上研究顯示替羅非班單獨(dú)應(yīng)用于未給予溶栓或取栓治療的急性缺血性腦卒中患者時(shí)，神經(jīng)功能缺損癥狀的改善與對(duì)照組相比并不明顯；該實(shí)驗(yàn)對(duì)照組選用阿司匹林注射液進(jìn)行干預(yù)，是否導(dǎo)致阿司匹林組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率增高尚待進(jìn)一步試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.4 替羅非班在進(jìn)展性卒中患者治療中的應(yīng)用 Philipps等[20]研究了35例進(jìn)展性卒中的患者，患者在卒中發(fā)作96 h內(nèi)NIHSS評(píng)分進(jìn)展≥2分時(shí)即給予替羅非班[靜脈注射0.4 μg/(kg·min)，持續(xù)30 min，注射結(jié)束后以0.1 μg/(kg·min)靜脈給藥，持續(xù)48 h，根據(jù)患者臨床反應(yīng)調(diào)整治療時(shí)間]。35例患者從入院開(kāi)始到接受替羅非班治療的時(shí)間在2～90 h(平均13 h)，NHISS評(píng)分平均進(jìn)展為5.4分，替羅非班給藥的持續(xù)時(shí)間在17～72 h(平均43 h)，在使用替羅非班治療后，患者NHISS評(píng)分平均降低2.4分，且在治療過(guò)程中未出現(xiàn)顱內(nèi)出血的并發(fā)癥。替羅非班可使缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能進(jìn)展性損害得到控制。但該試驗(yàn)僅通過(guò)評(píng)估患者使用替羅非班前后情況來(lái)驗(yàn)證其安全性及有效性，替羅非班在進(jìn)展性卒中治療中的顯著作用尚需進(jìn)一步的試驗(yàn)驗(yàn)證。

替羅非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢復(fù)的特點(diǎn)，在防止血栓形成的同時(shí)并不會(huì)增加惡性出血事件的發(fā)生率?，F(xiàn)大量研究顯示替羅非班在急性缺血性腦卒中的治療中，無(wú)論是作為腦內(nèi)介入取栓術(shù)后的輔助治療藥物，還是單獨(dú)或與其他溶栓藥物聯(lián)用，在不增加顱內(nèi)出血發(fā)生率的前提下，改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀?，F(xiàn)階段替羅非班在缺血性腦血管病治療中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不完全充分，缺乏大量的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究資料的支持，但替羅非班作為一種新型、高效、可逆的抗血小板聚集藥物，在急性缺血性腦卒中治療中的應(yīng)用時(shí)機(jī)、方式、安全性及有效性值得進(jìn)一步的研究。