CGRP相關新型偏頭痛藥物研究進展

姜 威， 甘 霖， 黃 朔， 張亞倩， 牛 恒， 張 鑫綜述， 于 澎， 董 銘審校

1 概述

偏頭痛是一種慢性致殘性疾病，表現(xiàn)為持續(xù)4～72 h的中至重度頭痛且反復發(fā)作，影響著全球高達15%的人口[1]。在20世紀90年代，偏頭痛治療的重大突破是曲坦類藥物的發(fā)現(xiàn)。曲坦類藥物是特異性5-羥色胺(5-Ht 1b和5-Ht 1 d)受體選擇性激動劑，被認為是現(xiàn)有最好的急性偏頭痛的特異性治療藥物，它們通過使血管收縮來發(fā)揮治療偏頭痛的作用[2]。但是曲坦類藥物有很大的局限性，特別是在嚴重心腦血管疾病患者中，如心肌梗死、心絞痛、短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性腦卒中等疾病中，曲坦類藥物是禁忌的[3]。因此，急需一種藥物去治療那些對曲坦類無效或者存在心腦血管疾病的偏頭痛患者。近些年來新出現(xiàn)的降鈣素基因相關肽(CGRP)相關藥物，將會克服曲坦類藥物的一些禁忌與不良反應。Edvinsson發(fā)現(xiàn)在偏頭痛患者顱內(nèi)血管中CGRP的水平顯著增加[4]。臨床研究表明，阻斷CGRP受體可產(chǎn)生與曲坦類藥物相似的治療偏頭痛的功效，不良反應發(fā)生率卻似乎相對更低[5]。

2 CGRP與CGRP受體的分子結(jié)構(gòu)

2.1 CGRP 是一種由37個氨基酸組成的神經(jīng)肽，在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，并參與許多生物學功能。CGRP有兩種已知形式即α-CGRP和β-CGRP，其中α-CGRP由降鈣素(calcitonin，CT)基因剪接形成，而β-CGRP則由分離基因編碼。兩種形式的CGRP相差三個氨基酸，在循環(huán)系統(tǒng)中卻有著相似的生物學效應[6]。

2.2 CGRP受體(CGRP-R) 是一種異質(zhì)二聚體，由降鈣素受體樣受體(calcitonin receptor-like receptor，CLR)、受體活動修飾蛋白1(receptor activity-modifying protein 1，RAMP)和受體成分蛋白(receptor component protein，RPC)組成[7]。CGRP受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，最初被劃分為兩個子類型，即CGRP1和CGRP2。最近還發(fā)現(xiàn)具有不同藥理特性的第三種亞型[8]。

3 CGRP受體拮抗劑

迄今為止，已經(jīng)對5種小分子CGRP受體拮抗劑進行過治療偏頭痛的臨床研究，它們分別是：olcegepant、telcagepant、MK-3207、BI 44370、和BMS-927711[5]。下面將逐一介紹這些CGRP受體拮抗劑的研究情況。

3.1 Olcegepant(BIBN4096Bs) Olcegepant作為第一個選擇性小分子CGRP受體拮抗劑，在健康志愿者的安全性和耐受性研究中，沒有引起臨床相關的血壓、脈搏、心電圖的變化。Olcegepant具有良好的耐受性，并且在劑量達2.5 mg時未觀察到藥物相關的不良事件(Drug-related adverse events，AEs)。在較高劑量時，觀察到輕至中度的AEs，最常見的是感覺異常，但沒有報道重度的AEs[9]。盡管如此，olcegepant的研究已經(jīng)被終止，原因是該藥只能靜脈注射。由于偏頭痛患者通常就診于門診，靜脈輸液有其局限性，所以人們對開發(fā)口服治療偏頭痛藥物的興趣更大。盡管如此，這種靜脈注射劑對CGRP受體拮抗劑的研究發(fā)展仍起著重要的作用。

3.2 Telcagepant(MK-0974) 與olcegepant一樣，telcagepant是一種高度選擇性的CGRP受體拮抗劑。與olcegepant不同的是，telcagepant是第一種口服劑型的CGRP受體拮抗劑，臨床研究表明，300～600 mg 的telcagepant可以有效地緩解偏頭痛癥狀[10]，其中telcagepant 300 mg是一種有效的偏頭痛治療方法，與佐米曲坦5 mg的療效相當[11]。由于曲坦類藥物在嚴重的心腦血管患者中是禁忌的，所以我們也更關心telcagepant對于血液動力學的影響。通過大量臨床試驗，發(fā)現(xiàn)telcagepant具有良好的心血管安全性[12]。Telcagepant一度被看好且被寄予厚望，然而在臨床Ⅱa期試驗階段中，發(fā)現(xiàn)少部分患者在每天服用兩次、連續(xù)3 m之后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高[1]，主持開發(fā)的Merck公司隨即宣布停止對telcagepant的臨床研究。

3.3 MK-3207 同樣由Merck公司研發(fā)的MK-3207，在臨床前研究中似乎比telcagepant更有效，臨床研究也證明MK-3270通常是確實有效的，且耐受良好[13]。研究中MK-3207的試用劑量為10 mg、100 mg、200 mg，其中200 mg是最為有效的，但由于臨床研究中樣本數(shù)量較少，不能就此認為200 mg一定會比10 mg取得更好的臨床治療效果。同telcagepant一樣，MK-3207同樣遇到了肝功異常的情況：在臨床Ⅰ期試驗研究階段中，患者在停止用藥后出現(xiàn)延遲的肝功能異常，由此Merck公司宣布停止了該藥的臨床試驗研究。

3.4 BI 44370 Boehringer Ingelheim公司對口服劑型CGRP受體拮抗劑BI 44370進行了臨床試驗。BI 44370表現(xiàn)出劑量梯度效應，服用50 mg BI44370時頭痛緩解率為7.8%，與安慰劑相當(緩解率為8.6 %)。而400 mg(緩解率為27.4%)在統(tǒng)計學上明顯優(yōu)于安慰劑[14]。但是其中一項研究顯示，在單次服用400 mg BI44370之后，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶均顯著升高，雖然這些異常在14 d內(nèi)恢復正常，且在這項研究中沒有觀察到其他AEs，但是其前景不容樂觀，當前似乎無法超越臨床Ⅱ期試驗階段。

3.5 BMS 927711 一項大型臨床Ⅱb期試驗發(fā)現(xiàn)BMS 927711多重劑量(75 mg、150 mg、300 mg)可有效治療偏頭痛[15]。雖然CGRP受體拮抗劑的作用機制表明，與曲坦類相比，他們引起血液動力學改變更小，但此項研究未納入有特定心血管疾病病史的患者，這使得無法確定在這組試驗中有心血管方面的疾病的患者能否耐受BMS-927711[15]。

4 抗CGRP單克隆抗體

大型CGRP受體拮抗劑藥物進入臨床試驗階段，4種口服藥物有3種出現(xiàn)肝毒性，有些被迫中止臨床試驗，剩余一種無肝毒性的藥物仍有待觀察，急需開發(fā)更有效治療偏頭痛的藥物，在這種背景下，抗CGRP單克隆抗體(anti-CGRP monoclonal antibodies，mAbs)便應運而生了。目前四種人源化mAbs正處在不同的臨床研究階段，其中3種是針對CGRP配體：LY2951742、ALD-403、TEV-48125(LBR-101)，另一種則是針對它的受體：AMG 334[16]。下面將逐一介紹這組單克隆抗體。

4.1 LY2951742(galcanezumab) 完全人源化的mAb，已被證明在臨床Ⅰ期試驗階段，單一劑量和多重劑量的LY2951742對偏頭痛患者具有良好的耐受性[17]。在臨床Ⅱa期試驗中，給予發(fā)作性偏頭痛(4～14 d/m)患者皮下注射150 mg的LY2951742，在預防偏頭痛方面比安慰劑有更好的療效及具有良好的耐受性[18]。在其隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床Ⅱb期試驗中，評估了4個不同劑量的LY2951742(5 mg、50 mg、120 mg、300 mg)在12 m治療期間每月皮下注射一次的效果和安全性。與安慰劑相比，120 mg的LY2951742可顯著降低偏頭痛天數(shù)。目前LY2951742臨床Ⅲ期已經(jīng)完成，證實了每月皮下注射120 mg或240 mg的LY2951742可以減少偏頭痛每月發(fā)作的頻率，且二者均能減少偏頭痛相關的功能障礙。可喜的是，在所有治療組中，由于不良事件導致的停藥發(fā)生率低于5%，每月一次的皮下注射也會減少偏頭痛藥物的使用[19]。總而言之，LY2951742在治療與預防偏頭痛中不僅安全且耐受性好。目前LY2951742正在接受美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的審批。

4.2 ALD-403(Eptinezumab) ALD-403是由Alder Biopharmaceuticals公司開發(fā)的人源化抗體，其獨特之處在于抗體是使用酵母而非哺乳動物細胞[17]。ALD-403臨床Ⅰ期試驗證實了1000 mg ALD-403的半衰期大約為32 d，且劑量范圍為1～1000 mg的線性藥代動力學，其對血液動力學無明顯影響。臨床Ⅱ期研究階段中，選取163例患有周期性偏頭痛的患者(頭痛時間為4～14 d)，靜脈注射1000 mg的ALD-403或安慰劑。在第一個月末，注射 ALD-403的患者頭痛減少天數(shù)為5.6 d，安慰劑組為3.9 d[18]。ALD-403最常見的不良反應為上呼吸道和尿路感染、關節(jié)疼痛、惡心及嘔吐。目前，ALD-403正在進行多項臨床Ⅲ期研究，評估其在偏頭痛預防中的功效和安全性[20]。

4.3 TEV-48125(LBR-101，fremanezumab) TEV-48125的臨床Ⅰ期試驗階段于2015年初完成，Walter等證明了其安全性以及預防偏頭痛的功效，且不會對血流動力學有顯著影響[21]。對發(fā)作性和慢性偏頭痛進行了兩種不同劑量的TEV-48125(225 mg和675 mg)臨床Ⅱ期試驗研究。兩種劑量的TEV-48125都會減少偏頭痛的天數(shù)，且在TEV-48125組和安慰劑組中，AEs的總體發(fā)生率是相似的，在嚴重程度上幾乎沒有差別[22]。FDA于2018年9月份批準Teva Pharmaceuticals Industries生產(chǎn)TEV-48125來預防成人偏頭痛。

4.4 AMG 334(erenumab) AMG 334是唯一針對CGRP受體復合物的抗CGRP抗體，而不是針對游離配體。Messoud等[23]第一次報告了慢性偏頭痛預防治療失敗后CGRP相關藥物的有效性、安全性及耐受性。對于先前治療失敗的患者，每月注射70 mg和140 mg劑量的AMG 334均顯示出比安慰劑更好的效果，且140 mg尤佳。2018年5月，F(xiàn)DA批準的第一個預防偏頭痛的mAbs藥物AMG 334，其作為一種潛在的預防慢性偏頭痛的藥物，其未來可期。綜上，anti-CGRP mAbs是一種很有前途的新型藥物，它可能為臨床醫(yī)生提供一個有價值的新選擇，以減輕患有偏頭痛患者的負擔。

5 總結(jié)與展望

我們已經(jīng)進入了治療偏頭痛的新時代，從曲坦類到CGRP受體拮抗劑再到anti-CGRP mAbs，我們的腳步從未停止過。mAbs是一種很有希望的新型藥物，目前有些mAbs藥物已經(jīng)通過FDA的審查并批準生產(chǎn)，有些正在審核中，這讓我們對偏頭痛治療有了新的期待。