腦深部刺激在阿爾茨海默病中的應(yīng)用前景

祁 婧， 郭建雄綜述， 朱潤秀審校

在世界范圍內(nèi)，約有3500萬人患阿爾茨海默病(AD)，其發(fā)病率在未來10 y內(nèi)預(yù)計還會增加，給公共衛(wèi)生和醫(yī)療資源的分配帶來巨大的挑戰(zhàn)[1，2]。 目前治療AD的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、艾斯能、加蘭他敏)以及NMDA受體拮抗劑(例如美金剛)，這些藥物對AD的臨床癥狀在短期內(nèi)能發(fā)揮一定作用，但不能阻止疾病的進(jìn)展。因此探索AD的替代治療方法是必要的[3，4]。腦深部刺激(Deep brain stinnlation，DBS)是指利用立體定向手術(shù)，在腦內(nèi)特定結(jié)構(gòu)中植入電極，是一個復(fù)雜的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程[5]。大量研究已經(jīng)證實，腦深部刺激在運(yùn)動障礙疾病的治療中發(fā)揮重要的作用，如帕金森病[6]、特發(fā)性震顫[7]及肌張力障礙[8]等。最近，腦深部刺激的應(yīng)用已經(jīng)開始擴(kuò)展到神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域，如重度抑郁癥[9]、強(qiáng)迫癥[10]、抽動穢語綜合征[11]、神經(jīng)性疼痛[12]及成癮[13]。癲癇也是DBS的重要適應(yīng)證[14]。基于DBS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究開始探索DBS對AD的治療作用。

1 DBS在AD中的治療靶點(diǎn)

AD的病理改變可以引起局灶性突觸功能障礙，從而破壞腦區(qū)之間的連接，引起認(rèn)知相關(guān)回路和腦網(wǎng)絡(luò)功能的廣泛破壞[15]，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)[16]和Papez的記憶回路[17]，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。因此，對AD腦回路功能障礙進(jìn)行干預(yù)可能是AD治療的新的靶點(diǎn)。大量研究已經(jīng)證實，DBS可以調(diào)節(jié)帕金森病患者的運(yùn)動環(huán)路[18]，同樣的方法也可能用來調(diào)節(jié)AD的神經(jīng)回路障礙，從而改善患者的認(rèn)知功能。

1.1 穹隆 穹隆是一個大的纖維束，構(gòu)成了海馬和內(nèi)側(cè)顳葉的信息傳入和傳出通路[19]，在記憶功能中發(fā)揮重要作用[20]。因此，通過刺激穹隆可以調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)顳葉記憶回路，從而改善AD患者的記憶障礙。Hamani等首次報道了DBS改善記憶的病例，利用雙側(cè)下丘腦DBS來實驗性治療一例病態(tài)肥胖的患者時，研究者偶然發(fā)現(xiàn)在電刺激過程中患者的記憶力有一定提高，同時伴有海馬和顳葉的激活。這項發(fā)現(xiàn)提示穹隆可能是DBS改善記憶力的治療靶點(diǎn)，同時也是第一次提供了電刺激改善記憶功能的可能性[21]。Laxton等發(fā)現(xiàn)穹隆/下丘腦DBS治療可能改善AD患者的認(rèn)知功能或減慢其認(rèn)知下降速度。癡呆程度越輕的患者越有可能受益，這可能是由于這些患者的記憶回路有更高的完整性[22]。Lozano等進(jìn)行了穹隆DBS治療輕度AD的二期研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療1 y后，總體上AD患者的認(rèn)知功能和治療前相比無明顯差異。但是對于65歲以上的患者，其認(rèn)知功能下降的速度可能有所減緩；而65歲以下患者的認(rèn)知功能在治療后進(jìn)一步惡化。對此，可能的原因有，65歲以下的患者腦病理改變更為嚴(yán)重，因而不能從DBS治療中獲益。其次，不同的基因和臨床表型可能對DBS治療的敏感性不同，導(dǎo)致DBS治療對不同年齡亞組的治療效果不同[23]。AD患者對DBS的敏感性是否與年齡相關(guān)，還有待進(jìn)一步研究證實。

1.2 Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，NBM) NBM是位于基底前腦的皮質(zhì)下核團(tuán)，向皮質(zhì)提供膽堿能神經(jīng)支配。NBM中膽堿能神經(jīng)元的選擇性丟失或萎縮是AD的特征性病理改變之一[24]。這些神經(jīng)元廣泛地投射到新皮質(zhì)及海馬。NBM及其膽堿能投射的退化被認(rèn)為與AD患者的認(rèn)知功能減退和功能障礙密切相關(guān)[25]。1984年，Turnbull等首次進(jìn)行了DBS治療AD的臨床試驗，刺激NBM使得左側(cè)顳葉和左側(cè)頂葉皮質(zhì)的葡萄糖代謝率保持在基線水平，并且觀察到了左側(cè)額葉退化的部分阻滯。但并未觀察到記憶或認(rèn)知功能的改善作用[26]。Kuhn等發(fā)現(xiàn)，對雙側(cè)NBM進(jìn)行低頻(20 Hz)DBS干預(yù)，可能會輕度改善或者穩(wěn)定部分AD患者的癥狀。年齡越小、癡呆程度越輕的患者DBS獲益越多[27]。在此研究基礎(chǔ)上，Kuhn等進(jìn)一步利用DBS對平均年齡更小、阿爾茨海默病評定量表認(rèn)知部分(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive section，ADAS-Cog)評分更低的2個AD患者的NBM進(jìn)行持續(xù)性刺激，其中一個患者在28個月的干預(yù)后ADAS-Cog保持在基線水平，簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination，MMSE)評分較治療前提高，而另一個患者在26 m的治療后其ADAS-Cog及MMSE評分均有惡化[28]。

1.3 腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體 Scharre等首次將腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體作為DBS治療AD的靶點(diǎn)，特異性地調(diào)節(jié)額葉的行為和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。AD患者接受至少18個月的DBS治療，和對照組相比，其功能減退幅度明顯減小。該研究提示在未來的研究中，可通過調(diào)節(jié)額葉網(wǎng)絡(luò)來改善AD患者的執(zhí)行功能和行為障礙[29]。

1.4 內(nèi)嗅皮質(zhì)/海馬 內(nèi)嗅皮質(zhì)或者海馬也可能是DBS治療AD的靶點(diǎn)，Suthana等發(fā)現(xiàn)，癲癇患者內(nèi)側(cè)顳葉DBS可以改善空間記憶，同時伴有腦電θ節(jié)律的重置[30]。Fell等進(jìn)行了一項初步研究來評估內(nèi)嗅皮質(zhì)和海馬低頻DBS對顳葉癲癇患者的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了刺激和正確記憶單詞的線性關(guān)系。以上結(jié)果提示內(nèi)嗅皮質(zhì)或海馬DBS也可能改善其他記憶障礙患者的記憶功能，如AD[31]。但是，目前尚缺乏內(nèi)嗅皮質(zhì)或海馬DBS在AD患者中治療作用的臨床研究。

1.5 腳橋被蓋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPN) Stefani等同時對帕金森病患者的PPN和丘腦底核進(jìn)行了DBS植入手術(shù)，PPN刺激條件下患者的執(zhí)行功能和注意力表現(xiàn)更好，并且前額葉、額葉雙側(cè)皮質(zhì)區(qū)及腹側(cè)紋狀體的葡萄糖利用率增高。該結(jié)果表明PPN-DBS干預(yù)對帕金森病患者的認(rèn)知功能改善有積極的作用，這可能與PPN對聯(lián)合通路和邊緣通路的易化作用有關(guān)。該結(jié)果提示PPN也可能作為DBS治療AD的治療靶點(diǎn)，改善AD患者的認(rèn)知功能[32]，但目前缺乏評估PPN-DBS在AD患者中治療作用的臨床研究。

1.6 丘腦前核(anterior thalamic nucleus，ATN) Gao等發(fā)現(xiàn)對大鼠進(jìn)行雙側(cè)ATN刺激可以使海馬和丘腦的葡萄糖攝取增多，而使扣帶回和額葉皮質(zhì)的葡萄糖攝取減低。Oh等評估了雙側(cè)ATN-DBS對難治性癲癇患者認(rèn)知功能的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)ATN-DBS可以直接激活邊緣系統(tǒng)記憶回路及相關(guān)的丘腦-皮質(zhì)通路，從而明顯改善患者的語言記憶和語言流暢性[33]。該結(jié)果提示ATN也可能作為DBS改善AD患者認(rèn)知功能的治療靶點(diǎn)，但目前尚未得到證實。

2 DBS治療AD的可能機(jī)制

DBS的生物和功能效應(yīng)尚未明確。DBS治療癡呆的機(jī)制主要在于調(diào)節(jié)神經(jīng)活動，而DBS影響神經(jīng)活動的機(jī)制是復(fù)雜、多因素的[34]。功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，刺激穹隆或者NBM可以廣泛激活內(nèi)側(cè)顳葉、頂葉及新皮質(zhì)[22，23]，而這些腦區(qū)又與記憶等認(rèn)知功能相關(guān)，因此可以改善患者的認(rèn)知功能。Smith等發(fā)現(xiàn)，持續(xù)1 y的穹隆DBS使2個正交神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的葡萄糖代謝增高，分別是額葉-顳葉-頂葉-紋狀體-丘腦網(wǎng)絡(luò)和額葉-顳葉-頂葉-枕葉-海馬網(wǎng)絡(luò)。該研究中，DBS治療比藥物治療更為有效，這和DBS治療后持續(xù)性皮質(zhì)代謝增加有關(guān)[35]。

DBS還可能具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，它可以增加內(nèi)源性營養(yǎng)因子(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管內(nèi)皮生長因子)的釋放，促進(jìn)突觸蛋白的表達(dá)[36]及促進(jìn)海馬的神經(jīng)發(fā)生[37]。嚙齒動物研究發(fā)現(xiàn)，丘腦前核及內(nèi)嗅皮質(zhì)DBS可通過促進(jìn)齒狀回細(xì)胞增殖及新生神經(jīng)元的存活來促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，從而改善大鼠或小鼠的空間記憶[38，39]。但是也有研究不支持該結(jié)論，Hescham等發(fā)現(xiàn)急性穹隆DBS可改善大鼠的長期空間記憶，但是該作用和DBS誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生無關(guān)，而是通過增加現(xiàn)有神經(jīng)元之間的聯(lián)系發(fā)揮作用[40]。

此外，DBS還可以引起腦結(jié)構(gòu)的變化。Sankar等發(fā)現(xiàn)，穹隆DBS治療后AD患者海馬萎縮速率明顯減慢。其中，認(rèn)知功能改善最為顯著的2個AD患者的雙側(cè)海馬體積較治療前增大，提示DBS對于癡呆患者認(rèn)知功能的作用與海馬體積的變化有關(guān)。海馬體積的增大和其代謝改變及穹隆和乳頭體的體積變化密切相關(guān)，表明DBS在神經(jīng)回路水平發(fā)揮作用[41]。DBS引起腦結(jié)構(gòu)變化的確切機(jī)制尚未明確，可能和DBS促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、軸突重構(gòu)、突觸發(fā)生、膠質(zhì)生成、神經(jīng)元體積增大、微血管化增加、細(xì)胞外液增多或者上述多因素的綜合效應(yīng)有關(guān)[42，43]。有研究者提出假設(shè)，DBS可能能夠重置AD中神經(jīng)元振蕩的不穩(wěn)定模式，特別是海馬的θ節(jié)律可能在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。但是這種假設(shè)尚未被研究證實[44]。DBS還可能與Aβ的代謝有關(guān)，是目前動物研究中的熱點(diǎn)[45]。

3 DBS治療的不良事件

DBS是一種可逆的、創(chuàng)傷小、可調(diào)節(jié)的手術(shù)方式，但同時也有很多劣勢，例如手術(shù)費(fèi)用較高，需要定期隨訪、更換電池等。更重要的是，植入性設(shè)備可能會導(dǎo)致一系列并發(fā)癥[46]。DBS的并發(fā)癥可以發(fā)生在術(shù)中、術(shù)后或者是植入后的數(shù)年內(nèi)[47]。DBS并發(fā)癥可以分為3類，分別是手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、硬件相關(guān)并發(fā)癥以及刺激相關(guān)并發(fā)癥[48]。DBS手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥在其它類似的手術(shù)中也很常見，在過去50里已經(jīng)被詳細(xì)闡述。硬件相關(guān)并發(fā)癥可以由硬件的任一部分引起，包括多觸點(diǎn)顱內(nèi)導(dǎo)線、連接器、延伸導(dǎo)線以及單通道或者雙通道脈沖發(fā)生器[47]。DBS硬件相關(guān)并發(fā)癥主要有感染及皮膚破潰、顱內(nèi)出血、導(dǎo)線移位、導(dǎo)線斷裂、植入裝置其它部分?jǐn)嗔鸦蚴б约懊}沖發(fā)生器故障等[49，50]。其中，最常見的是感染，其次是導(dǎo)線移位、導(dǎo)線或其他硬件斷裂或失效、脈沖發(fā)生器故障及皮膚破潰。一旦出現(xiàn)硬件相關(guān)并發(fā)癥，需要重新進(jìn)行手術(shù)的概率很大，因而成為醫(yī)生和患者頗為關(guān)注的問題[51]。DBS的刺激相關(guān)并發(fā)癥和刺激部位有關(guān)，此外，還和疾病的自然病程及藥物治療有關(guān)?？赡艹霈F(xiàn)言語錯亂、眼瞼失用、體重增加、躁狂、抑郁、性欲亢進(jìn)及激越行為等[52，53]。手術(shù)者經(jīng)驗的提高可以明顯減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生[54]。此外，DBS技術(shù)的改進(jìn)及硬件優(yōu)化也至關(guān)重要。

4 DBS在AD應(yīng)用中存在的挑戰(zhàn)

DBS在AD的應(yīng)用中，有許多倫理問題值得關(guān)注。把倫理學(xué)分析納入到DBS試驗的實踐和發(fā)展中將有助于保證最高水平的科學(xué)完整性。首先，癡呆患者提供知情同意的能力減弱[55，56]。在進(jìn)行DBS試驗時，必須要保證癡呆患者的自主性。因此，在納入患者時，要選擇認(rèn)知損害程度較輕，能夠自己提供知情同意的患者?；蛘咭部梢杂善涫跈?quán)人代替患者做出決定。但是癡呆患者的照料者患抑郁癥的比例較高而且承受著來自患病親人的負(fù)擔(dān)，因此，他們在代替患者做出決定時也存在著倫理問題。我們可以在患者疾病早期關(guān)于是否愿意接受DBS治療征求他們的意見，從而幫助照料者做出最佳選擇[57]。其次，對于特定的治療方案，要有合理的證據(jù)來證明其有效性，從而使患者或家屬能夠接受DBS治療中可能存在的風(fēng)險[52，58]?；颊攉@益應(yīng)明顯多于潛在的風(fēng)險。研究者應(yīng)該充分考慮其治療方案所依據(jù)的既往研究結(jié)果的代表性，以及他們對于個案研究的依賴性[59]。而且，只有當(dāng)不存在更加安全的替代治療，或者經(jīng)過嘗試而無效的情況下才考慮使用DBS治療[60]。此外，患者的人格或自我認(rèn)同可能受到DBS影響。因此，所有DBS試驗均需要在術(shù)前及術(shù)后對患者進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)評估[52，61]。

由于缺乏有效的治療方法，AD患者可能把DBS干預(yù)當(dāng)做最后的希望。這種心理會使他們認(rèn)為臨床研究的目的是為了使個體受益而不是總體評價DBS的治療效果?；颊邔⒀芯亢团R床治療的目的相混淆，稱為治療性誤解。如果不加以評估，可能會歪曲患者對DBS風(fēng)險和獲益的理解。對DBS療效過高的期待可能會使患者低估手術(shù)潛在的風(fēng)險[62]。因此，在取得患者同意的過程中，不僅要告知其研究方法、風(fēng)險、安慰劑的使用，更重要的是，我們可直接告知患者科學(xué)研究目標(biāo)要優(yōu)先于治療目標(biāo)[63]，從而使患者能夠更加客觀評估受益和風(fēng)險。作為研究者，應(yīng)該充分理解臨床研究和治療為何不同、如何不同[64]。此外，患者在了解相關(guān)信息后，應(yīng)有足夠的時間去充分考慮，再做出選擇[65]。

DBS手術(shù)的設(shè)備成本和醫(yī)療費(fèi)用較高，在進(jìn)行臨床決策時，不僅要考慮DBS的治療效果，還應(yīng)該考慮其經(jīng)濟(jì)成本。對于AD患者，DBS的成功率高于3%時，我們可以認(rèn)為它比標(biāo)準(zhǔn)治療方法更為有效，可以克服潛在手術(shù)并發(fā)癥對生活質(zhì)量的影響；當(dāng)成功率高于80%時，我們可以認(rèn)為DBS不僅比AD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法更為有效，而且花費(fèi)更少[66]。DBS治療AD的成功率還需臨床試驗來確定。

現(xiàn)有的證據(jù)顯示，DBS僅對認(rèn)知功能障礙早期階段的患者有積極作用。選擇能夠接受這種有創(chuàng)治療方法的患者非常具有挑戰(zhàn)性，尤其是對于那些病情較輕而我們又無法預(yù)估疾病發(fā)展的患者。隨著疾病的發(fā)展或惡化，DBS植入設(shè)備的治療需要進(jìn)行多次調(diào)整，這需要患者和外科醫(yī)生之間密切配合[67]。

在臨床試驗結(jié)束后是否應(yīng)該繼續(xù)向明顯受益的患者提供治療，是DBS治療AD的臨床研究面臨的又一問題。這個問題在DBS治療中尤為突出，是因為DBS手術(shù)費(fèi)用高昂、療程長，植入性硬件會在研究結(jié)束后在患者體內(nèi)保留數(shù)年。截至目前，這方面的法律仍未完善。事實上，在沒有更有效的治療方法的情況下，在研究中受益的患者繼續(xù)接受治療的成本是可以接受的。我們可以倡導(dǎo)患者、贊助方、研究者、衛(wèi)生保健系統(tǒng)、保險、政府以及非盈利機(jī)構(gòu)共同分擔(dān)責(zé)任并在研究初期商討試驗后繼續(xù)治療的具體安排[62]。

小結(jié)：AD是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，給社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究證明，DBS可以減緩認(rèn)知下降，改善記憶功能，提高整體生活質(zhì)量。穹隆是DBS延緩和逆轉(zhuǎn)AD患者認(rèn)知退化最有前景的治療靶點(diǎn)，其他靶點(diǎn)如NBM、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體、內(nèi)嗅皮質(zhì)、PPN及ATN正在研究中，且已經(jīng)得到了較好的結(jié)果。調(diào)節(jié)神經(jīng)活動、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生及腦結(jié)構(gòu)改變是DBS治療AD的可能機(jī)制。未來，我們?nèi)孕枰L期隨機(jī)對照試驗來驗證神經(jīng)刺激的有效性，確定AD的最佳治療靶點(diǎn)。由于DBS是一種有創(chuàng)性的操作，在臨床試驗或治療過程中具有潛在的風(fēng)險并涉及到倫理問題。因此，在DBS廣泛應(yīng)用前，須首先健全倫理規(guī)范，完善臨床基礎(chǔ)工作。