硫唑嘌呤致白細胞減少癥臨床分析1例

曲若寧，凡煉煉，楊宗輝

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學部，吉林 長春130033)

硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)是一種非特異的免疫抑制劑。用于治療激素無效或依賴者以及不能使用水楊酸偶氮磺胺吡啶或不能行手術(shù)治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者。約10-28%的患者經(jīng)歷與硫嘌呤治療相關(guān)的不良藥物反應，其中最嚴重的反應是骨髓抑制，通常表現(xiàn)為白細胞減少，其發(fā)生率大約為2-5%[1]。本文臨床藥師就一例口服硫唑嘌呤治療潰瘍性結(jié)腸炎引起白細胞減少癥的病例做一分析與監(jiān)護，對替代藥物治療提出建議方案，體現(xiàn)臨床藥師在臨床工作中發(fā)揮積極作用。

1 臨床資料

患者高某，女，38歲，身高153 cm，體重45 kg，BMI17.5 kg/m2，已婚，漢族，江蘇鹽城市人。因“腹瀉3年余，加重血便2年，再發(fā)2月余”，門診診斷為“潰瘍性結(jié)腸炎”，與2014年7月24日收入我科。患者于3余年前無意中出現(xiàn)解稀黃色水樣便，約4-5次/天，至當?shù)蒯t(yī)院就診，行腸鏡提示“炎癥性腸病”，予激素治療后好轉(zhuǎn)。于2013年12月在我院進一步治療考慮診斷“潰瘍性結(jié)腸炎”，給予激素聯(lián)合美沙拉嗪治療鮮血便仍10余次，考慮患者中度潰瘍性結(jié)腸炎緩解期合并激素依賴可能性大，口服免疫抑制劑硫唑嘌呤片50 mg，1/日聯(lián)合激素維持治療，鮮血便減至4-5次，癥狀緩解并持續(xù)服用“硫唑嘌呤”。2014年2月就診于當?shù)蒯t(yī)院復查血常規(guī)白細胞降低，不規(guī)律服用“硫唑嘌呤”后，血便癥狀再次發(fā)作。為進一步診治來我院就診。自發(fā)病以來，病人精神狀態(tài)可，體力下降，食欲食量下降，睡眠可，體重下降約10 kg，大便如前所述，小便正常。既往潰瘍性結(jié)腸炎3余年。個人史、家族史均無特殊。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞計數(shù) 3.04×109/L，淋巴細胞計數(shù) 1.00×109/L，紅細胞計數(shù) 3.45×109/L，血紅蛋白103 g/L，單核細胞% 10.7%。凝血系列：血漿D-二聚體 0.55 μg/ml，凝血酶原時間13.2 s，纖維蛋白原 2.57 g/L，纖維蛋白降解產(chǎn)物 1.09 μg/ml，凝血酶時間 18.1 s，凝血酶原時間國際標準化1.0。尿常規(guī)：紅細胞血紅蛋白 50.0/ul，紅細胞計數(shù) 8.8/HP。糞便：糞顏色：紅棕色，硬度糊狀，糞轉(zhuǎn)鐵蛋白陽性，糞隱血 +++。肝功+離子：白蛋白41 g/L，鉀 3.2 mmol/L，肌酐 47 μmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.97 mmol/L。C反應蛋白：3.22 mg/L，紅細胞沉降率 35 mm/H。腸鏡：炎性腸病。入院診斷：潰瘍性結(jié)腸炎。

入院后予以灌腸、抑酸、補液支持等治療。2014年7月25日血常規(guī)提示：白細胞計數(shù)3.04×109/L、紅細胞計數(shù)3.45×1012/L、淋巴細胞25.4%、中性粒細胞61.9%、血小板計數(shù)169×109/L、于2014年7月29日腸鏡檢查，提示全結(jié)腸潰瘍。考慮患者潰瘍性結(jié)腸炎較重，加用“頭孢匹胺”等抗炎藥物，繼續(xù)予以灌腸、抑酸、補液支持等治療。

2 討論

2.1 硫唑嘌呤與白細胞減少癥的關(guān)聯(lián)性評價

通過查閱文獻對硫唑嘌呤與白細胞減少癥的關(guān)聯(lián)性進行評價，具體分析如下：(1)該患者自2013年12月25日起口服硫唑嘌呤片50 mg，1/日聯(lián)合醋酸潑尼松片，15 mg，口服，1/日至2014年2月，期間未自行服用其他藥物。其中醋酸潑尼松片未見相關(guān)不良反應報道。(2)硫唑嘌呤的主要不良反應為骨髓抑制，常見于白細胞減少癥。(3)此不良反應為時間劑量依賴性，患者服用時間較長，可能會出現(xiàn)骨髓抑制的不良反應。通過分析可判定患者長期服用硫唑嘌呤引起白細胞減少癥，臨床醫(yī)生同意藥師的分析，并立即停藥。

2.2 硫唑嘌呤產(chǎn)生骨髓抑制的機制

AZA的代謝通過一系列的生化反應通路在肝臟中變成6-巰基嘌呤(6-MP)。與毒性有關(guān)的主要為通過三種代謝途徑產(chǎn)生的6-MP的活性代謝產(chǎn)物，如通過黃嘌呤氧化被滅活成6-硫脲酸(6-TU)，通過硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TMPT)活化成6-甲基巰基嘌呤核糖核苷酸(6-MMPR)，通過次黃嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HPRT、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)和鳥苷單磷酸合成酶(GMPS)變成有治療作用的6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)。硫唑嘌呤不良反應的發(fā)生及其療效存在個體差異，TPMT是主要的酶，其活化決定6-MP和6-TGN的代謝水平[2]。6-MMP水平與肝毒性有關(guān)，一些IBD患者優(yōu)先代謝巰基嘌呤類藥物成6-MMPR，也可以解釋為什么有些患者發(fā)展成毒性代謝物積累副作用，最終不能維持巰基嘌呤類藥物的治療。6-TGN與治療免疫抑制活性有關(guān)，過量的代謝增加骨髓抑制的風險。藥物基因組學研究指示基因影響巰基嘌呤代謝酶的活性，代謝酶能夠改變巰基嘌呤活性與毒性代謝產(chǎn)物的水平[3]。

TMPT的活性與AZA的臨床反應是相反的，不同的基因多態(tài)性編碼TPMT活性的水平。TPMT可以摧毀毒性代謝物6-MMPR的形成。一個META分析發(fā)現(xiàn)，TPMT的多態(tài)性與不良反應和骨髓抑制有關(guān)，與肝臟毒性胰腺炎無關(guān)。高水平的TPMT活性可以引起較高的6-MP分解導致較高的6-MMP,減少6-TGN水平，低TMPT和高6-TGN與白血球減少的高風險有關(guān)[2]。

2.3 硫唑嘌呤致骨髓抑制的預防

有文獻建議在開始AZA治療前，可通過硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶TPMT基因分析或酶活性測定，來預防骨髓抑制的發(fā)生。用藥前作TPMT基因或表型分析，可能通過控制合適劑量而有助于減少發(fā)生毒性的危險，研究發(fā)現(xiàn)檢測TMPT活性與標準的治療劑量比較可能導致花費成本增加。但有研究表明。使用這個策略，從最初的相應是延長的，可能花費6個月達到治療響應。與傳統(tǒng)的巰基嘌呤劑量相比，檢測TMPT可以快速達到預期療效比傳統(tǒng)AZA從低劑量開始，漸漸增加劑量的服藥方法具有較低的花費。

歐美共識意見中推薦應用AZA前應檢查 TPMT基因型或活性，對基因突變者避免使用AZA或在嚴密監(jiān)測下減量應用，定期監(jiān)測白細胞計數(shù)(WBC)[4]。對于不能檢測TPMT基因或表型測定的情況，為預防骨髓抑制的發(fā)生，可在用藥前作血常規(guī)檢查，并常規(guī)監(jiān)測檢查：從低劑量每天50 mg開始，每周檢測WBC和肝功能，在第2月，增加劑量，每2周1次WBC和肝功能，然后每1-3個月1次作全血常規(guī)測定。骨髓抑制可發(fā)生于任何時候(最長見于用藥后11年)。因此，用藥過程中應保持監(jiān)測檢查[4]。

2.4 患者白細胞減少癥的處理

患者2014年7月25日白細胞計數(shù)低至3.04×109/L，考慮藥源性可能性大，立即停藥。替代AZA治療UC的藥物有環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)、抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(TNFɑ)。一篇薈萃分析提示抗TNFɑ制劑對于常規(guī)藥物治療無效的中、重度UC有較好的療效，可以誘導UC短期應答，降低結(jié)腸切除率，嚴重不良反應的發(fā)生率低[5]。根據(jù)患者病情加重及我院藥品品種情況，藥師建議患者使用英夫利西單抗替換硫唑嘌呤治療潰瘍性結(jié)腸炎同時給予重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞。按照患者體重計算，首次給予英夫利西單抗200 mg，然后再第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量，醫(yī)生采納藥師建議。經(jīng)上述治療15天后，患者的白細胞計數(shù)指標較前升高，病情有所好轉(zhuǎn)。