黃褐斑的治療進(jìn)展

王燕波 張正中，2

黃褐斑多發(fā)生于亞裔女性，病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，治療困難，容易復(fù)發(fā)。目前治療該病的方法多樣，單一療法療效欠佳或不良反應(yīng)較多，而綜合治療療效好、不良反應(yīng)少,正逐漸成為治療該病的首選。

1 病因、臨床表現(xiàn)及分型

黃褐斑的病因主要包括紫外線照射、遺傳、妊娠、甲狀腺功能障礙、氧化應(yīng)激、血清鋅缺乏及某些化妝品的使用等[1-3]。本病主要以淡褐色至深褐色色素沉著斑為主要表現(xiàn)，典型的皮損多位于前額、顴部、鼻背及下頜等曝光部位。根據(jù)皮損分布的部位將其分為面中央型、顴骨型和下頜型；國外學(xué)者[4]根據(jù)wood燈下皮損不同表現(xiàn)將黃褐斑分為表皮型、真皮型、混合型和不確定型；國內(nèi)學(xué)者[5]依據(jù)wood燈、玻片壓診、毛細(xì)血管鏡檢查將其分為色素型、血管型、色素優(yōu)勢型、血管優(yōu)勢型。

2 系統(tǒng)藥物治療

2.1 氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸(tranexamic acid, TA)能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中紫外線誘導(dǎo)的纖溶酶活性，阻止纖溶酶原與角質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，降低前列腺素的合成，從而抑制黑素產(chǎn)生。使用TA治療黃褐斑之前應(yīng)篩查個(gè)人及家族的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。Lee等[6]治療患者561例，口服TA 250 mg，2次/日，共治療4個(gè)月，503例(89.7%)好轉(zhuǎn)，復(fù)發(fā)率27.2%。Lajevardi等[7]采用對照研究治療100例黃褐斑患者，治療組口服TA聯(lián)合外用氫醌，對照組僅局部外用氫醌，結(jié)果示治療組患者滿意度明顯高于對照組，該研究認(rèn)為口服TA能提高氫醌治療黃褐斑的療效。

2.2 原花青素 原花青素是一種黃酮類化合物能夠?yàn)轶w內(nèi)氧自由基提供活潑的氫原子參與氧化還原反應(yīng)，從而將深度氧化的色素還原為較淺的還原色素并抑制色素的形成。Handog等[8]研究發(fā)現(xiàn)口服原花青素與維生素A、C、E對黃褐斑治療安全有效。

2.3 谷胱甘肽 谷胱甘肽具有三肽結(jié)構(gòu)的巰基(-SH)，在體內(nèi)維持氧化還原反應(yīng)平衡、抑制酪氨酸酶的活性。Arjinpathana等[9]采用安慰劑對照研究方法治療黃褐斑患者60例，治療組口服谷胱甘肽250 mg，2次/日，4周后治療組病變區(qū)黑素指數(shù)(melanin index, MI)較對照組明顯下降，該研究顯示口服谷胱甘肽能有效淡化黃褐斑。

3 局部藥物治療

3.1 氨甲環(huán)酸 TA除通過系統(tǒng)途徑治療黃褐斑外還能通過局部外用途徑治療該病。Laothaworn等[10]比較局部外用TA聯(lián)合1064 nm Q開關(guān)摻釹鋁石榴石激光(1064 nm QS-Nd:YAG激光)與單用1064 nm QS-Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效，結(jié)果示聯(lián)合組黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評分(melasma area severity index, MASI)顯著降低，而對照組無明顯變化。Tehranchinia等[11]采用對照研究發(fā)現(xiàn)局部注射氨甲環(huán)酸能夠增強(qiáng)外用氫醌治療黃褐斑的療效，尤其對于頑固性黃褐斑患者。

3.2 氫醌 氫醌又名對苯二酚，是體內(nèi)外最有效的黑素生成抑制劑，其作為酪氨酸酶的替代底物抑制酪氨酸酶的活性，從而抑制黑素的生成，同時(shí)還可破壞黑素細(xì)胞及黑素小體[12]。氫醌常見的不良反應(yīng)包括局部刺激、炎癥后色素沉著、褐黃病等。氫醌與維A酸、糖皮質(zhì)激素聯(lián)用被稱為Kligman療法，是局部治療中最常用的方案，但因Kligman療法含有糖皮質(zhì)激素，患者一般很難主動(dòng)接受，限制了其臨床使用。Ibrahim等[13]對氫醌、乙醇酸、透明質(zhì)酸聯(lián)合治療黃褐斑的療效及安全性進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果示三者聯(lián)合應(yīng)用比任何單用一種或兩種制劑聯(lián)合療效更好、不良反應(yīng)更少。

3.3 維A酸-氫醌偶合物 維A酸是一種維生素A結(jié)構(gòu)類似物，可調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的分化和生長，還可調(diào)節(jié)免疫和炎癥過程。Hsieh等[14]將維A酸與氫醌經(jīng)酯鍵連接成偶合物與單用維A酸、氫醌的藥物滲透性、療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較，結(jié)果示偶合藥比單一母體藥物更易吸收，療效更好，刺激性更小，耐受性更好。

3.4 半胱胺 半胱胺鹽是一種有效的脫色分子，在L-半胱氨酸濃度較高時(shí)黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性降低，同時(shí)產(chǎn)生嗜黑蛋白。Farshi等[15]應(yīng)用半胱胺乳膏進(jìn)行對照研究，治療組用半胱胺乳膏，對照組使用安慰劑，最終治療組的MASI評分明顯低于安慰劑組。Kasraee等[16]亦報(bào)道用半胱胺乳膏治療1例對Kligman療法無效的黃褐斑患者，最終病損區(qū)的MI、MASI均明顯降低，毛細(xì)血管擴(kuò)張明顯改善，隨訪三年無復(fù)發(fā)。據(jù)此，作者認(rèn)為半胱胺在未來是一種有可能取代氫醌的有效的脫色劑。

3.5 寡肽 寡肽能與酪氨酸酶結(jié)合抑制酪氨酸酶的活性從而抑制黑素的生成，對體內(nèi)的靶標(biāo)具有極好的特異性，療效好、安全性高[17]。Hantash等[18]用0.01%的十肽治療5例皮膚IV型的黃褐斑患者，每天2次，共16周，最終所有患者癥狀均明顯改善，未見明顯不良反應(yīng)。

4 化學(xué)剝脫

4.1 Jessner溶液 Jessner溶液由濃度均為14%的乳酸、間苯二酚、水楊酸和95%乙醇組成，多用于色素沉著性疾病的治療。Abdel-Meguid等[19]對24例患者采用自身對照試驗(yàn)觀察療效，試驗(yàn)側(cè)用Jessner溶液聯(lián)合三氯乙酸，對照側(cè)單用三氯乙酸，結(jié)果示雙側(cè)面部MASI評分均顯著下降，但試驗(yàn)側(cè)較對照側(cè)下降更明顯(67.75% vs. 48.60%)。Lee等[20]對單用1064 nm QS-Nd:YAG激光和Jessner溶液聯(lián)合1064 nm QS-Nd:YAG激光治療黃褐斑的療效進(jìn)行對比，該研究表明聯(lián)合治療早期療效優(yōu)于單用激光，但后期療效無明顯差異。

4.2 水楊酸 水楊酸是一種β-羥基酸，具有軟化和去除角質(zhì)的作用，同時(shí)能增強(qiáng)外用藥的吸收。Kdali等[21]比較20%～30%的水楊酸聯(lián)合4%氫醌和單用4%氫醌治療黃褐斑的療效，結(jié)果示兩組療效無差異。Ejaz等[22]將60例表皮型黃褐斑患者分為兩組進(jìn)行對比治療，一組使用Jessner溶液，另一組用30%水楊酸，每2周1次，持續(xù)12周。治療結(jié)束時(shí)水楊酸組MASI較基線值顯著降低，其中1例出現(xiàn)色素沉著，隨訪12周，兩組MASI有所升高，但仍低于基線值。

4.3 乙醇酸 乙醇酸是一種α-羥基酸，能使角質(zhì)層變薄，可增加皮膚對藥物的吸收。Dayal等[23]治療患者60例，試驗(yàn)組用乙醇酸聯(lián)合20%壬二酸，對照組單用20%壬二酸，研究發(fā)現(xiàn)從第12周起試驗(yàn)組比對照組的MASI評分及黃褐斑生活質(zhì)量評分改善更明顯，無明顯不良反應(yīng)。

4.4 乳酸 乳酸能使角質(zhì)層變薄，抑制酪氨酸酶的活性。Singh等[24]應(yīng)用濃度為82%的乳酸治療黃褐斑患者20例，2周一次，共12周，結(jié)果示患者和醫(yī)師視覺模擬量表評分均明顯改善，第12周、24周時(shí)的MASI評分改善率分別為35.36%及35.7%。

5 物理治療

5.1 超聲促滲 因皮膚具有屏障作用，外用藥物很少經(jīng)過皮膚吸收，超聲可以促進(jìn)角質(zhì)層分解，從而增加外用藥的吸收以提高療效[25]。Lee等[26]對8例患者進(jìn)行自身對照試驗(yàn)，試驗(yàn)側(cè)使用1064 nm QS-Nd:YAG激光聯(lián)合超聲導(dǎo)入維生素C，對照側(cè)用1064 nm QS-Nd:YAG激光聯(lián)合保濕霜，結(jié)果示試驗(yàn)側(cè)皮損改善更為明顯。該研究推薦超聲導(dǎo)入維生素C等外用藥物用于黃褐斑的治療。

5.2 Q開關(guān)激光 Q開關(guān)激光主要包括紅寶石激光、摻釹鋁石榴石激光、翠綠寶石激光等，其中1064 nm QS-Nd:YAG激光最為常用，目前多采用大光斑、低能量及多次治療的方法。Gokalp等[27]用低能量1064 nm QS-Nd:YAG激光治療34例患者，每2周1次，共6～10次(平均8次)治療結(jié)束后MASI從6.7降到3.2，隨訪1年時(shí)復(fù)發(fā)率達(dá)58.8%，MASI從3.2上升至5.8。該研究認(rèn)為1064 nm QS-Nd:YAG激光治療黃褐斑較高的復(fù)發(fā)率可能與患者膚色類型、治療后炎癥發(fā)生等相關(guān)。Shin等[28]采用隨機(jī)對照試驗(yàn)治療49例患者，對照組單用1064 nm QS-Nd:YAG激光，治療組于對照組基礎(chǔ)上加服TA，結(jié)果示治療組總體改善優(yōu)于對照組，該研究表明口服TA能提高QS-Nd:YAG激光的療效。

5.3 強(qiáng)脈沖光 強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light, IPL)是一種波長為500～1200 nm的復(fù)合光，多用于色素沉著斑、淺表毛細(xì)血管擴(kuò)張等治療，尤對血管型黃褐斑效果較好。Hassan等[29]對28例患者雙側(cè)面部分別應(yīng)用脈沖染料激光(pulsed dye laser, PDL)和IPL對照治療，結(jié)果示IPL組的MASI及血管成分下降程度較PDL組更顯著。Chung等[30]應(yīng)用一種新型的具有多個(gè)子脈沖的強(qiáng)脈沖光(pulse in pulse, PIP)治療黃褐斑，對照側(cè)應(yīng)用傳統(tǒng)IPL+QS-Nd:YAG激光，試驗(yàn)側(cè)應(yīng)用PIP治療，共7次，治療結(jié)束時(shí)MASI值較治療前分別下降50.0%和54.4%。隨訪6個(gè)月所有患者未見復(fù)發(fā)，PIP在治療時(shí)無疼痛感患者更易接受。

5.4 皮秒激光 皮秒激光是一種脈沖時(shí)間很短的新型激光，在不引起周圍組織損傷的情況下能更有效的破壞色素。Choi等[31]應(yīng)用雙波長皮秒激光(1064 nm+595 nm)對40例患者進(jìn)行自身對比治療，對照側(cè)單用氫醌每日1次，試驗(yàn)側(cè)于對照側(cè)基礎(chǔ)上聯(lián)用雙波長皮秒激光治療5次(每周1次，第2～6周)。7周治療結(jié)束后，試驗(yàn)側(cè)MASI下降更明顯，患者主觀滿意度示對照側(cè)為15.38%，試驗(yàn)側(cè)為58.97%。隨訪12周，兩組復(fù)發(fā)率無明顯差異。Lee等[32]應(yīng)用755 nm翠綠寶石皮秒激光治療2例對QS-Nd:YAG激光無效及1例炎癥后色素沉著的黃褐斑患者，最終皮損均明顯改善，隨訪8周未見復(fù)發(fā)。

5.5 單極射頻 單極射頻通過發(fā)出高頻電磁波使皮下組織產(chǎn)生熱能，升高局部皮膚的溫度，使局部血液循環(huán)和細(xì)胞代謝增快，從而導(dǎo)致吞噬細(xì)胞將色素顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)至體外。Cameli等[33]應(yīng)用單極射頻聯(lián)合經(jīng)皮超聲導(dǎo)入1%的曲酸溶液治療黃褐斑，結(jié)果示治療后較治療前色素沉著明顯改善，無任何不良反應(yīng)。

6 中醫(yī)中藥

中醫(yī)認(rèn)為黃褐斑與肝氣郁結(jié)、脾氣虛弱、肝腎陰虛等密切相關(guān)。治療應(yīng)根據(jù)不同的證型辯證施治，主要以補(bǔ)肝腎陰虛、益氣健脾、活血為主，臨床常用桃紅四物湯、六味地黃丸、逍遙散等治療。此外，針灸對黃褐斑也有較好的療效。Feng等[34]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)治療60例黃褐斑患者，對照組口服維生素C和維生素E，試驗(yàn)組應(yīng)用針灸聯(lián)合中藥治療，治療3個(gè)月后兩組總有效率分別為76.7%和93.3%，該研究表明針灸聯(lián)合中藥治療黃褐斑有較好的效果。

7 結(jié)語

黃褐斑的病因復(fù)雜，難以治愈，給患者帶來極大的心理壓力，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量，雖然目前關(guān)于黃褐斑的治療手段多樣，但均無確切、滿意的治療效果，且存在復(fù)發(fā)、色素加深或減退的可能。其中防曬是治療黃褐斑的基礎(chǔ)，應(yīng)針對病因、發(fā)病機(jī)制、臨床分型等進(jìn)行個(gè)體化治療，采用綜合治療策略可以獲得更佳的治療效果，同時(shí)還應(yīng)對患者進(jìn)行心理干預(yù)以建立治療信心和提高生活質(zhì)量。