抗抑郁藥在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛治療中的研究進(jìn)展

周滬程 羅鳳林 許 輝 李遇梅

帶狀皰疹是由潛伏在脊髓背角神經(jīng)根中的水痘帶狀皰疹病毒的再激活所致，常伴有顯著的神經(jīng)痛。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是神經(jīng)病理性疼痛的一種，是帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的情緒、睡眠、生活質(zhì)量[1]。患者將其描述為一種尖銳痛或灼痛，或經(jīng)常發(fā)生的劇烈的陣發(fā)性射痛，查體可發(fā)現(xiàn)遺留單側(cè)分布皰疹的證據(jù)并且有痛覺(jué)敏感或觸摸痛。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN)有不同的定義，部分認(rèn)為是皮損消退后(通常4周后)神經(jīng)痛持續(xù)存在者，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩x是自皮疹發(fā)出3個(gè)月后仍存在的神經(jīng)痛，可發(fā)生在任何年齡，常見(jiàn)于年老及免疫力低下者，據(jù)估計(jì)，年齡在50歲以上的帶狀皰疹患者中，約12.5%在發(fā)病3個(gè)月后出現(xiàn)PHN,而且隨年齡增長(zhǎng)，這一比例急劇上升[2]。當(dāng)PHN自皮疹發(fā)出后持續(xù)6個(gè)月以上則認(rèn)為有很大可能疼痛將持續(xù)數(shù)年之久。

根據(jù)2010年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟(EFNS)[3]、2007年國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)及2004年美國(guó)治療PHN的神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)的指南，建議治療PHN的一線用藥為三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁或普瑞巴林，且將阿片類藥物、曲馬多和辣椒素乳膏作為二線治療藥物。

1 抗抑郁藥單藥治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

治療PHN的抗抑郁藥主要有三環(huán)類抗抑郁藥(tricyclic antidepressant ,TCA)和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ,SNRI)，而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors ,SSRI)如：舍曲林、帕羅西汀、艾司西酞普蘭、氟伏沙明等，僅用于治療抑郁癥，而對(duì)慢性疼痛無(wú)效[4]。

1.1 三環(huán)類抗抑郁藥(TCA) 在TCA中，叔胺(阿米替林)和仲胺(去甲替林和地昔帕明)對(duì)PHN有顯著的鎮(zhèn)痛功效。當(dāng)應(yīng)用常規(guī)鎮(zhèn)痛療法無(wú)法有效控制PHN時(shí)，可考慮應(yīng)用TCA緩解帶狀皰疹帶來(lái)的痛苦。TCA主要是通過(guò)抑制去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和5羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的再攝取增加突觸間隙濃度發(fā)揮抗抑郁作用,通過(guò)抑制脊髓下行痛覺(jué)傳導(dǎo)途徑而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[5]。有學(xué)者認(rèn)為其鎮(zhèn)痛機(jī)制是其阻斷鈉通道，從而阻斷動(dòng)作電位來(lái)阻止痛覺(jué)感受器過(guò)度放電，機(jī)制類似于利多卡因等局部麻醉劑[6]。

1.1.1 阿米替林(amitriptyline) 阿米替林用于治療PHN多使用口服制劑?？诜?yīng)用阿米替林65～100 mg/d(低于抗抑郁作用起效劑量)即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，多從每晚25 mg開始使用，根據(jù)患者病情及耐受情況每周增加10 mg直到效應(yīng)劑量，每日最大劑量為150 mg。臨床試驗(yàn)和薈萃分析顯示[7]，阿米替林在治療PHN中的需要治療患者數(shù)為2.1～2.6，說(shuō)明其臨床應(yīng)用有效性較高。在1437名參與者參與的大型隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)口服阿米替林25 mg至125 mg，在治療PHN中獲得二級(jí)證據(jù)，但大多數(shù)參與者在研究階段經(jīng)歷了至少一次不良反應(yīng)[8]。阿米替林通常會(huì)誘發(fā)許多抗膽堿能藥物效果如口干，腸胃不適，便秘，尿潴留，惡心，嘔吐，視力模糊，意識(shí)模糊和直立性低血壓，此外，它也會(huì)導(dǎo)致致命的心律失常，如QT間期延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速及傳導(dǎo)異常所致的急性心臟驟停[9]，因此易受藥物不良反應(yīng)影響或有心律失常的患者應(yīng)避免或慎用。

除口服途徑外，阿米替林外用制劑也可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮作為一種麻醉用藥，主要作用于位于神經(jīng)纖維和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)[10]。研究表明4%阿米替林加2%的氯胺酮乳膏可有效緩解PHN所帶來(lái)的疼痛[6]。Sawynok等[11]總結(jié)了氯胺酮局部制劑在臨床試驗(yàn)中的所有結(jié)果，在治療PHN中，氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果與口服加巴噴丁相當(dāng)。它可靶向作用于外周，被認(rèn)為有聯(lián)合系統(tǒng)用藥的潛力。局部發(fā)紅是應(yīng)用氯胺酮乳膏最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[12]。

1.1.2 去甲替林(nortriptyline) 去甲替林是阿米替林的去甲代謝物，在歐洲、美國(guó)等指南中推薦作為治療后遺神經(jīng)痛的藥物，其療效與阿米替林相似，其耐受性較阿米替林更好。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉實(shí)驗(yàn)中，患者疼痛數(shù)值評(píng)定量表(VAS評(píng)分)在應(yīng)用阿米替林、去甲替林兩種藥物前后顯示出相似的結(jié)果，然而應(yīng)用阿米替林組表現(xiàn)出更多不可忍受的不良反應(yīng)[13]。去甲替林的安全性和有效性得到驗(yàn)證。此外，去甲替林在聯(lián)合其他藥物中也顯示出了協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。

1.1.3 地昔帕明(desipramine) 地昔帕明是第一代三環(huán)類抗抑郁藥，早在1990年，Kishore-Kumar等[14]就發(fā)現(xiàn)它在治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中有鎮(zhèn)痛作用。此外，這項(xiàng)研究同樣對(duì)患者進(jìn)行精神病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者和非抑郁癥患者的疼痛緩解情況相似，且僅在非抑郁癥組中患者的疼痛緩解具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故地昔帕明緩解PHN的疼痛作用并不是通過(guò)緩解抑郁情緒達(dá)到的。

1.1.4 氯米帕明(氯丙咪嗪)(clomipramine) 由于系統(tǒng)應(yīng)用三環(huán)類抗抑郁藥會(huì)帶來(lái)許多不可避免的副作用，開發(fā)局部外用鎮(zhèn)痛藥物將為治療皮膚疼痛提供更多選擇。Liu等[15]利用擴(kuò)散細(xì)胞評(píng)估幾種三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)豬和裸鼠皮膚的滲透率差異，采用針刺法比較TCAs和利多卡因?qū)ζつw的鎮(zhèn)痛作用，且評(píng)估皮膚對(duì)TCAs的耐受性。結(jié)果顯示排除溶解度的影響，氯米帕明的皮膚滯留率最高，且在測(cè)試的滲透劑中，氯米帕明的皮膚靶向性最好。局部應(yīng)用氯米帕明的鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間也較利多卡因長(zhǎng)(240 min比60 min)。通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)滲透關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，氯米帕明將有望成為一種局部鎮(zhèn)痛候選藥物。

1.1.5 多慮平(多噻平凱舒)(doxepin) 多慮平作為三環(huán)類抗抑郁藥之一，其抗抑郁作用不如丙咪嗪、阿米替林，但鎮(zhèn)靜作用明顯。在主要由精神因素引起的頭痛、特發(fā)性三叉神經(jīng)痛和慢性頸背疼痛的病例中，多慮平已被發(fā)現(xiàn)是一種有效的鎮(zhèn)痛藥，其治療慢性疼痛的劑量明顯低于發(fā)揮抗抑郁療效所需劑量，在治療PHN中，推薦劑量為75 mg/d。由于慢性疼痛患者的典型特征是缺乏休息、易怒、情緒不穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜劑往往比刺激性藥物更受歡迎[16]。

除口服用藥以外，多慮平外用制劑在慢性神經(jīng)性疼痛中的作用已被證實(shí)[17]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中[18]，招募200例慢性神經(jīng)痛患者，予每日分組應(yīng)用安慰劑，3.3%多慮平，0.025%辣椒素及3.3%多慮平/0.025%辣椒素軟膏，連用4周。通過(guò)比較用藥前后患者VAS評(píng)分，得出3.3%多慮平，0.025%辣椒素及3.3%多慮平/0.025%辣椒素軟膏鎮(zhèn)痛效果相似，而聯(lián)合兩藥能加速鎮(zhèn)痛。目前所面臨的問(wèn)題是多慮平局部應(yīng)用的滲透性較差及長(zhǎng)時(shí)間的滯后效應(yīng)，Sammeta等[19]應(yīng)用電穿孔介導(dǎo)的穿皮給藥法解決這一限制，使多慮平外用制劑鎮(zhèn)痛作用時(shí)間延長(zhǎng)。

1.2 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI) 近年來(lái)對(duì)神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型的研究表明去甲腎上腺素對(duì)神經(jīng)性疼痛的作用極其重要，而5-HT和多巴胺可增強(qiáng)去甲腎上腺素能的作用[20]。SNRI鎮(zhèn)痛的機(jī)制就是通過(guò)抑制5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，而對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響不大。

目前較常用的SNRI如文拉法辛、度洛西丁等。由于其副作用相對(duì)較弱，SNRIs比TCAs接受率更高[21]。文拉法辛的推薦劑量是150～225 mg/d,其常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、消化不良、出汗、嗜睡及失眠，其也可導(dǎo)致患者肝功能損害及血壓不穩(wěn)定等。臨床應(yīng)用期間需密切監(jiān)測(cè)，同時(shí)嚴(yán)格控制用藥劑量。目前SNRI被推薦作為糖尿病性多發(fā)神經(jīng)性病變引起的疼痛的一線治療用藥[3]，而用于PHN治療的臨床試驗(yàn)較少，不作為單藥治療PHN的優(yōu)先選擇。

2 抗抑郁藥聯(lián)合療法治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛

在治療PHN時(shí)，應(yīng)用最大耐受劑量的單一藥物不能有效鎮(zhèn)痛，或由于單藥的副作用明顯限制了其大劑量的使用時(shí)，建議聯(lián)合其他口服藥或外用藥，以減少單藥所需劑量或減輕每種藥物劑量較大時(shí)出現(xiàn)的副作用，同時(shí)提高鎮(zhèn)痛效果延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛藥物的效應(yīng)時(shí)間。考慮到TCA、加巴噴丁和阿片類藥物都有其單獨(dú)的作用機(jī)制，它們的同時(shí)使用對(duì)那些應(yīng)用單一藥物無(wú)效的患者是安全的[22]。全身和局部藥物聯(lián)合治療是目前最普遍的治療方案?？挂钟羲幍穆?lián)合療法為臨床提供一個(gè)新思路。給藥的頻率、有效性和藥物的耐受性將仍然是治療過(guò)程中最重要的因素，特別是在處理老年患者時(shí)。

2.1 去甲替林+阿片類藥物 近年來(lái)，一些臨床研究證明阿片類藥物對(duì)帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛有治療作用。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)中證明應(yīng)用阿片類藥物治療PHN的疼痛緩解率可達(dá)38.2%(較應(yīng)用TCA31.9%,及安慰劑11.2%)[23]。應(yīng)用阿片類藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、瘙癢、頭暈、鎮(zhèn)靜及便秘等。濫用阿片類藥物可誘導(dǎo)患者痛覺(jué)過(guò)敏、免疫抑制及性腺機(jī)能減退。為避免單獨(dú)應(yīng)用阿片類藥物,患者產(chǎn)生藥物耐受及身體依賴，臨床醫(yī)生建議采取聯(lián)合用藥的方式。Gilron等[24]進(jìn)行了3個(gè)療程的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，每個(gè)療程分組應(yīng)用最大滴定量的嗎啡、去甲替林和1∶1兩藥聯(lián)合應(yīng)用。在納入52例神經(jīng)痛的患者中，39例完成了兩個(gè)療程治療。每個(gè)患者平均基礎(chǔ)疼痛量表得分為5.3(0～10)，治療后聯(lián)合用藥組為2.6，單用去甲替林組為3.1(P=0.046)，及單用嗎啡組為3.4(P=0.002)，嗎啡及去甲替林的聯(lián)合用藥表現(xiàn)出較單藥治療更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果。此外，試驗(yàn)結(jié)果同樣顯示在單一用藥出現(xiàn)口干、便秘、嗜睡等明顯不良反應(yīng)時(shí)，聯(lián)合用藥組這些癥狀有明顯改善。

2.2 去甲替林+加巴噴丁 加巴噴丁是第二代的抗驚厥藥之一，其作用于電壓門控鈣通道的α2δ亞單位，從而減少包括谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，起到鎮(zhèn)痛作用[1]。目前也是治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的一線推薦藥物。去甲替林是阿米替林的代謝物，這兩種藥物之間可能存在協(xié)同作用。在為期18周的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照交叉實(shí)驗(yàn)中[25]，聯(lián)合應(yīng)用最大耐受劑量的去甲替林及加巴噴丁治療神經(jīng)痛，患者疼痛VAS評(píng)分分值明顯低于單用加巴噴丁或單獨(dú)應(yīng)用去甲替林。在試驗(yàn)期間，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，其安全性得到驗(yàn)證。此外，有研究表明去甲替林聯(lián)合加巴噴丁可顯著改善患者睡眠障礙[26]，提高生活質(zhì)量。故去甲替林和加巴噴丁可作為治療PHN的推薦聯(lián)合用藥。

2.3 文拉法辛+加巴噴丁 文拉法辛是5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑的一種。根據(jù)臨床前期研究[27]，在離斷2支坐骨神經(jīng)的神經(jīng)痛小鼠模型中，予加巴噴丁聯(lián)合文拉法辛，或單獨(dú)予大劑量加巴噴丁鎮(zhèn)痛治療，兩組的疼痛緩解率相似，但在大劑量應(yīng)用加巴噴丁組的小鼠出現(xiàn)了共濟(jì)失調(diào)和嚴(yán)重嗜睡的副作用，而聯(lián)合用藥組因單藥劑量較低未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。并且加巴噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)未因聯(lián)合文拉法辛而改變，所以推斷兩者的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有相互作用。文拉法辛聯(lián)合加巴噴丁治療PHN的臨床證據(jù)仍較少，需要進(jìn)一步研究論證。

3 結(jié)語(yǔ)

PHN的治療在臨床上仍是一個(gè)難題，患者疼痛時(shí)間越長(zhǎng)，治療越困難。本文總結(jié)了多種應(yīng)用抗抑郁藥治療PHN的方式，并推薦抗抑郁藥聯(lián)合其他口服藥或外用藥，在降低單藥劑量同時(shí)又可降低抗抑郁藥副作用的積累?？挂钟羲幬锏牟涣挤磻?yīng)決定它不一定適合所有患者，所以在治療過(guò)程中，要根據(jù)患者自身基本情況做綜合的評(píng)定選擇合適的藥物及合適的治療方法，并且在用藥期間要嚴(yán)密關(guān)注藥物不良反應(yīng)，以及對(duì)患者的情緒、睡眠、社會(huì)適應(yīng)等方面的影響，達(dá)到改善患者生活質(zhì)量的目的。