環(huán)狀肉芽腫發(fā)病機制與治療研究進展

王逸飛 繆秋菊 徐秀蓮

Etiologyandtreatmentsofgranulomaannulare

WANGYifei,MIAOQiuJu，XUXiulian

InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China

Correspondingauthor:XUXiulian，E-mail：xxlqjl@sina.com

[Abstract] Granuloma annulare (GA) is a chronic benign self-limiting cutaneous disorder manifesting as a single or multiple small nodular or papular on the extremities. The etiology of GA may be association with autoimmunity, inheritance, disease associations or infection. Several treatments have been proposed, including topical glucocorticoids and calcineurin inhibitors, phototherapy, dapsone, anti-malarial agents, retinoids and surgical removal and so on. This review summarizes the update of etiology, pathogenesis and treatments of GA.

[Keywords] granuloma annulare

環(huán)狀肉芽腫(Granuloma annulare，GA)是以肢端環(huán)狀丘疹或結(jié)節(jié)性損害為特征的慢性良性自限性皮膚病。本病發(fā)病原因不明，且缺乏確切有效的治療方案。本文綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)介紹了GA相關(guān)病因及發(fā)病機制，并整理了現(xiàn)有可用的治療方案，為臨床治療和研究提供參考。

1 病因?qū)W

1.1 免疫因素 目前大部分學(xué)者較認(rèn)可的觀點是Fayyazi等[1]的假說，作者在GA皮損中發(fā)現(xiàn)大量表達IFN-γ的Th1淋巴細胞，這些細胞促進巨噬細胞表達腫瘤壞死因子α(TNF-α)、金屬基質(zhì)蛋白酶(主要為MMP-2 和MMP-9)、膠原酶和彈性蛋白酶，引發(fā)基質(zhì)降解。最近，TNF-α拮抗劑已經(jīng)被用于治療肉芽腫，取得一定療效。此外，最近Lesiak等[2]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在GA患者中高表達，并假設(shè)由VEGF誘導(dǎo)的血管生成不平衡是GA的潛在發(fā)病因素。

1.2 遺傳因素 既往研究發(fā)現(xiàn)GA與人類白細胞抗原(HLA) 表型相關(guān)。Friedmanbirnbaum等[3]發(fā)現(xiàn)在泛發(fā)型GA中HLA-A31 和HLA-B35的頻率顯著升高，并推測GA與HLA之間具有種族特異性。近期除一對同卵雙生兒患GA的報道外[4]，無其他相關(guān)基因報道。

1.3 感染因素 曾推斷GA與病原體如結(jié)核分枝桿菌、乙肝病毒、丙肝病毒、人類免疫缺陷病毒和水痘-帶狀皰疹病毒等相關(guān)。既往有報道過結(jié)核患者伴發(fā)GA或接種卡介苗后出現(xiàn)GA皮損的案例，但近來Avitan-Hersh等[5]對10例GA患者的研究均未發(fā)現(xiàn)細菌、分枝桿菌或真菌的感染證據(jù)。有報道GA作為帶狀皰疹痊愈后的同位反應(yīng)出現(xiàn)，但皮損中很少能檢出水痘-帶狀皰疹病毒，且缺乏皰疹病毒感染的細胞病變特征[6]。目前認(rèn)為GGA是艾滋病相關(guān)GA最常見的臨床模式，其次為穿通型GA，且皮損常表現(xiàn)為丘疹而非環(huán)形。因此當(dāng)臨床醫(yī)生遇到表現(xiàn)為丘疹的GGA患者或穿通型GA的患者時，建議評估其風(fēng)險因素，行相關(guān)HIV篩查。而最近一項研究發(fā)現(xiàn)漿細胞樣樹突狀細胞(PDC)在GA皮損中的浸潤密度比其他肉芽腫性疾病高很多，PDC作為抗病毒反應(yīng)的主要細胞因子IFN-α的主要來源，提示我們GA可能與病毒感染相關(guān)[7]。

1.4 系統(tǒng)性疾病 近年來發(fā)現(xiàn)，GA與系統(tǒng)性疾病如糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、血脂異常、惡性腫瘤等有密切關(guān)系。既往有報道發(fā)現(xiàn)GA患者中患糖尿病的幾率增高，認(rèn)為GA與糖尿病存在一定聯(lián)系，而近年來Sawatkar等[8]和Ragunatha等[9]分別觀察500例I型DM患者和500例II型DM患者的皮膚表現(xiàn)，每項研究只發(fā)現(xiàn)1例GA患者。雖然目前GA和DM的關(guān)系仍不明確，但我們建議對年齡較大的播散型環(huán)狀肉芽腫(GGA)或慢性復(fù)發(fā)型GA患者行糖尿病方面的篩查。既往Dabski等[10]對100例GGA患者進行的研究中，13例患者(甲狀腺功能減退癥6例，Grave’s病3例，甲狀腺炎3例，甲狀腺腺瘤1例)發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病。近年來Dahl等[11]一項長達35年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)32例GA患者中5例隨后患甲狀腺疾病。此外還有GA與干燥綜合征[12]并發(fā)的病例報道。雖然目前尚不能明確GA與上述疾病之間的聯(lián)系，但至少側(cè)面支持了GA屬于自身免疫性疾病譜的理論。最近一項回顧性研究[13]發(fā)現(xiàn)GA患者合并血脂異常的幾率明顯增高。Watanabe等[14]報道了一例GA患者在高脂血癥明顯改善后皮損隨之緩解。這提示我們在治療泛發(fā)型GA等難治性GA時應(yīng)考慮監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，適當(dāng)聯(lián)用降脂藥物。曾有多例病例報道描述了GA伴發(fā)惡性腫瘤，包括非何杰金淋巴瘤[15]和內(nèi)臟惡性腺瘤[16]等。但近年來Hawryluk等[17]的研究表明GA和腫瘤并不相關(guān)，但建議臨床醫(yī)生對老年、不典型、泛發(fā)或者頑固型GA患者及類似GA的肉芽腫性皮炎患者行相關(guān)實體腫瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的篩查。

1.5 其他誘因 除上述因素外，還有許多獨特的誘發(fā)因素，包括雷擊、紋身、蜜蜂叮咬和由章魚咬誘導(dǎo)等。GA也可作為接觸性皮炎和隱靜脈切除術(shù)后的同形反應(yīng)。也有報道GGA在疫苗接種后出現(xiàn)，包括卡介苗、乙肝疫苗和破傷風(fēng)疫苗等。此外，還有許多藥物觸發(fā)GA的案例，包括TNF-α抑制劑、別嘌呤醇、托吡酯及干擾素等。紫外線既可作為一種治療手段，也可作為誘因引發(fā)光敏分布的GGA。

2 治療

大約50%的GA患者在2年內(nèi)自發(fā)緩解，但也容易復(fù)發(fā)。目前治療GA的方法有多種，包括外用藥物、系統(tǒng)用藥、物理療法、手術(shù)等，但由于本病具有自發(fā)性好轉(zhuǎn)與復(fù)發(fā)的特點，以及臨床研究多為回顧性研究及病例報道，缺乏大規(guī)模隨機對照研究，因此至今仍缺乏確切有效的治療方法。

2.1 局部治療 局部外用強效糖皮質(zhì)激素或者皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是LGA 最常用的治療方法。病灶內(nèi)注射曲安奈德作為LGA的一線治療已被廣泛認(rèn)可，常用濃度為5 mg/mL或更小以盡量減少藥物的副作用。一項[18]針對鹵米松外用封包與曲安奈德局部注射的對照研究顯示后者有效率更高，但副作用和復(fù)發(fā)率均高于前者。伴有糖尿病的GGA患者，是大面積使用此類糖皮質(zhì)激素的禁忌癥，易引起糖代謝的紊亂。

有報道表明對局部皮損的創(chuàng)傷如皮膚活檢、冷凍、針刺或劃切可使皮損改善[19]。冷凍是局限型GA 常見治療選擇，應(yīng)用液氮或氧化亞氮治療皮損可消退。李小燕等[20]研究發(fā)現(xiàn)與外用糖皮質(zhì)激素相比液氮冷凍臨床療效更佳，起效迅速且操作簡便，患者依從性較好，但應(yīng)注意大面積皮損應(yīng)用冷凍治療有發(fā)生瘢痕性萎縮的風(fēng)險。刀片劃痕療法屬于中醫(yī)傳統(tǒng)放血療法的一種，即用19號針穿過病變直到出血，目前顯示對GA治療有效。最近姜琨等[21]研究表明刀片劃痕法的有效率為98.53%，治療三周后皮損完全消退。與冷凍療法相比患者痛苦小、恢復(fù)快，與激光、手術(shù)切除相比費用少、不遺留瘢痕，更易被患者接受，值得臨床推廣。

近期有多項病例報道顯示局部應(yīng)用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司或吡美莫司治療GA有效。一例6歲兒童眼瞼部的LGA，在每天兩次外用0.1%他克莫司6周后皮損緩解[22]。有報道[23]表明對頑固性GGA單獨外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑也可獲得良好的治療效果，且?guī)缀鯚o副作用。筆者認(rèn)為當(dāng)治療面部等特殊部位的LGA或兒童、并發(fā)糖尿病的GGA患者或頑固性GGA時，可考慮外用或聯(lián)用此類藥物。

口服補骨脂素加紫外光療法(PUVA)證實治療GA有效，Browne等[24]的回顧性研究顯示66%的病例在PUVA治療后改善或完全消退，但在長期隨訪中只有不足三分之一的患者長期緩解。全身浸泡8-甲氧基補骨脂素(8-MOP)溶液后照射UVA可作為一種替代方法以減少全身副作用。UVA-1光療的效果與PUVA相似。光療存在就診次數(shù)頻繁，停止治療后易復(fù)發(fā)及增加皮膚癌風(fēng)險等局限，所以更適宜頑固性GGA的治療，皮損緩解后應(yīng)適當(dāng)延長治療時間以減少復(fù)發(fā)。

2.2 系統(tǒng)治療 去年Grewal等[25]對35例應(yīng)用抗瘧藥治療的GA患者進行了回顧型研究，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氯喹治療GA的治愈率為100%，羥氯喹為55.6%，其平均治療時間分別為3個月和3.6個月，且無明顯副作用。許多研究者認(rèn)為雖然目前仍需更多證據(jù)證明抗瘧藥的療效，但迄今為止的報道療效較為肯定，且副作用少，應(yīng)作為GGA的一線治療方法。治療期間建議定期行眼科檢查以防視網(wǎng)膜損害。

因為在T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中，外周單核細胞和巨噬細胞分泌的TNF-α的過表達在GA的發(fā)生中起重要作用，因此TNF-α抑制劑如英夫利昔單抗[28]、依那西普和阿達木單抗[29]有助于GA的治療，一項對7例頑固性GA的小型觀察性研究[30]顯示所有患者對阿達木單抗反應(yīng)良好且耐受。但應(yīng)注意，如前文所說，TNF-α抑制劑可誘發(fā)或加重GA病情，因此仍需更多實驗權(quán)衡應(yīng)用TNF-α抑制劑治療GA的收益與風(fēng)險。

2.3 手術(shù) 對于皮下型GA可選擇手術(shù)切除，但常復(fù)發(fā)。Chiu等[31]報道了GGA伴發(fā)胃腸道間質(zhì)瘤患者在手術(shù)去除腫瘤后皮膚病變迅速地自發(fā)緩解。

2.4 其他 上述總結(jié)的是有多起病例報道或有回顧性研究或前瞻性研究的治療方法，此外，還有許多單個報道或小型研究的成功治療案例。包括口服維生素E、富馬酸酯、己酮可可堿、四環(huán)素、羥基脲、甲氨蝶呤、別嘌醇、骨化三醇、福平聯(lián)合氧氟沙星和米諾環(huán)素、局部用咪喹莫特乳膏、病灶內(nèi)注射干擾素-γ、光動力療法、準(zhǔn)分子激光及 NB-UVB等[32]病例報道，但具體療效尚不明確。

3 小結(jié)

綜上所述，GA發(fā)病機制不明，臨床表現(xiàn)多樣，皮損可自行消退，治療效果欠佳，被稱為難治性皮膚病，目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案。LGA具有自限性，大約50%在2年內(nèi)可自行消退，故無明顯臨床癥狀的病情輕微者可不予治療。如果患者因疼痛、瘙癢等癥狀或出于美觀等原因?qū)で笾委?，通常局部外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素為一線治療方法，但若療程過長易導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，停藥過快則易復(fù)發(fā)，大面積外用于合并糖尿病的病人時應(yīng)慎重。此外冷凍、PUVA、局部外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、中醫(yī)劃痕療法可作為二線治療。仍無效者則選擇系統(tǒng)用藥。對于廣泛型或頑固性GA患者，我們需考慮到是否有尚未發(fā)現(xiàn)的合并癥，原則為選擇有效且最小副作用的全身治療。外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑可作為一線療法，病人時間允許，最好聯(lián)用PUVA、PDL或 UVA-1療法。也可選擇系統(tǒng)服用抗瘧藥、維A酸、氨苯砜或TNF-α抑制劑等藥物。對于有合并癥的GA患者應(yīng)積極治療合并癥。治療期間應(yīng)注意各療法的副作用，并定期行實驗室檢查檢測相關(guān)指標(biāo)。目前的治療方式大多基于病例報道或小型回顧性研究，缺乏統(tǒng)計學(xué)力量，將來仍需大型臨床隨機對照試驗，進一步確定其功效。