牛分枝桿菌引起人結(jié)核病的概況和控制

宋銀娟 趙德明 周向梅

結(jié)核病是一種人畜共患慢性消耗性傳染病。結(jié)核分枝桿菌(MTB)是人類結(jié)核病的主要病原體。然而，大量研究證據(jù)表明由牛分枝桿菌引起的人畜共患結(jié)核病負(fù)擔(dān)可能被低估了[1-3]，對(duì)高收入國(guó)家和結(jié)核病負(fù)擔(dān)較輕的國(guó)家的人畜共患結(jié)核病流行數(shù)據(jù)進(jìn)行不正確的推斷，可能導(dǎo)致了一種誤解，即全球只有一小部分人患有由牛分枝桿菌引起的肺部和肺外結(jié)核。這種誤解導(dǎo)致大部分人對(duì)由牛分枝桿菌引起的人結(jié)核病(簡(jiǎn)稱“人畜共患結(jié)核病”)的嚴(yán)重性普遍認(rèn)識(shí)不足。因此，筆者就牛分枝桿菌造成的人畜共患結(jié)核病負(fù)擔(dān)、牛分枝桿菌的致病機(jī)制、人畜共患結(jié)核病對(duì)公共衛(wèi)生的影響及控制措施等方面內(nèi)容進(jìn)行綜述，以期為我國(guó)人畜共患結(jié)核病的研究提供參考。

一、人畜共患結(jié)核病負(fù)擔(dān)

牛分枝桿菌引起的人結(jié)核病在臨床上與MTB引起的結(jié)核病難以區(qū)分。大多數(shù)由牛分枝桿菌引起的人結(jié)核病發(fā)生在年輕患者中，主要由于飲用受污染的牛奶。常見(jiàn)的人畜共患結(jié)核病癥狀有頸部淋巴結(jié)病變、腸道病變、慢性皮膚結(jié)核(尋常狼瘡)和其他肺外疾病。然而，這些疾病也可能由MTB引起。由于培養(yǎng)和分離分枝桿菌的實(shí)驗(yàn)室條件有限，人們對(duì)由牛分枝桿菌引起的肺外結(jié)核的相對(duì)發(fā)生率知之甚少。研究表明，牛場(chǎng)工人可能通過(guò)吸入受感染牛的咳嗽飛沫而感染該病，患上了典型的肺結(jié)核，人畜共患結(jié)核病患者也可能會(huì)感染牛，但目前人傳人的證據(jù)是有限的[4]。

2013年，對(duì)全球人畜共患結(jié)核病的系統(tǒng)回顧和分析結(jié)果表明，1998年提出的挑戰(zhàn)和擔(dān)憂仍然存在，即在所有牛結(jié)核病流行的低收入和高結(jié)核病負(fù)擔(dān)的國(guó)家，缺乏對(duì)牛分枝桿菌作為人結(jié)核病病因的系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)，以及常用的實(shí)驗(yàn)室診斷方法無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別和區(qū)分牛分枝桿菌和MTB引起的感染。上述挑戰(zhàn)也是阻礙人們了解人畜共患結(jié)核病對(duì)人類真正危害的主要問(wèn)題。此外，大多數(shù)已發(fā)表的人畜共患結(jié)核病的數(shù)據(jù)是來(lái)自于不同流行病學(xué)背景下進(jìn)行的研究(如研究地區(qū)是否有牛結(jié)核病的流行)，研究設(shè)計(jì)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化(如人口統(tǒng)計(jì)資料，患者入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本量大小，用于分離和鑒別牛分枝桿菌的實(shí)驗(yàn)室方法)等這些問(wèn)題也使我們對(duì)人畜共患結(jié)核病危害的了解更加困難。因此，現(xiàn)有的人畜共患結(jié)核病數(shù)據(jù)并不能準(zhǔn)確反映該病的真實(shí)發(fā)病率[1-6]。通常研發(fā)報(bào)告的人畜共患結(jié)核病情況多為其占人結(jié)核病患者總數(shù)的比例。然而，這一比例通常不是基于具有全國(guó)代表性的數(shù)據(jù)。它們通常來(lái)自只涉及特定人群和特定患者群體的研究，比如那些到三級(jí)轉(zhuǎn)診醫(yī)院就診的患者[5]。此外，在牛結(jié)核病流行和人們生活條件直接接觸被感染動(dòng)物(如農(nóng)民、獸醫(yī)和屠宰場(chǎng)工作人員)或動(dòng)物產(chǎn)品(未經(jīng)巴氏滅菌的牛奶和未經(jīng)治療的動(dòng)物產(chǎn)品)的地區(qū)，人畜共患結(jié)核病的患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加；有時(shí)牛結(jié)核病流行的地區(qū)會(huì)與艾滋病流行率高的地區(qū)重疊(如一些非洲國(guó)家)。因此，一些研究所報(bào)告的人畜共患結(jié)核病的流行率是高度可變的也就不足為奇了。

盡管目前人畜共患結(jié)核病的數(shù)據(jù)質(zhì)量和代表性有限，但一些已發(fā)表的研究報(bào)告的人畜共患結(jié)核病的比例仍令人擔(dān)憂。

1.非洲人畜共患結(jié)核?。貉芯勘砻?，所有來(lái)自非洲的研究報(bào)告的全部人結(jié)核病患者中由牛分枝桿菌引起者占2.8%(范圍為0.0%～37.7%)[1]。在該項(xiàng)研究包括的13個(gè)非洲國(guó)家中，有10個(gè)國(guó)家人畜共患結(jié)核病所占比率低于3.5%。相比之下，埃塞俄比亞、尼日利亞和坦桑尼亞人畜共患結(jié)核病所占比率較高，分別為17.0%(范圍為16.7%～31.4%)[7-9]、15.4%(僅有 1項(xiàng)研究)[10]和26.1%(范圍為10.8%～37.7%)[11-13]。然而，這些研究中有許多研究樣本數(shù)量較少，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)誤差較大。由于缺乏大規(guī)模的基于人群的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致無(wú)法確定與牛分枝桿菌感染相關(guān)的特定風(fēng)險(xiǎn)群體。

2.美洲人畜共患結(jié)核?。涸诖蠖鄶?shù)美洲國(guó)家，人畜共患結(jié)核病在人結(jié)核病患者中所占比例較小，但是在墨西哥和美國(guó)的部分地區(qū)報(bào)告的比例很高。在墨西哥的特定地區(qū)，人畜共患結(jié)核病患者占總體結(jié)核病患者比率的中位數(shù)為7.6%(范圍為0.0%～31.6%)[14]。然而，墨西哥結(jié)核病發(fā)病率總體相對(duì)較低。在美國(guó)，人畜共患結(jié)核病的發(fā)病率與西班牙裔社區(qū)的人群密切相關(guān)，這些人群中大部分人來(lái)自墨西哥。研究表明，由于食用產(chǎn)自墨西哥的受污染的未經(jīng)巴氏殺菌奶酪，導(dǎo)致美國(guó)人畜共患結(jié)核病患者中有90%是西班牙裔人群[15]。兩項(xiàng)關(guān)于美國(guó)加利福尼亞州圣地亞哥人畜共患結(jié)核病的調(diào)查顯示，人畜共患結(jié)核病的發(fā)病率逐步上升，MTB感染引起的結(jié)核病發(fā)病率下降。在這種情況下，人畜共患結(jié)核病患者在治療期間死亡的幾率是感染MTB患者的2倍[16-17]。1994—2003年和2001—2005年期間，在美國(guó)的圣地亞哥因人畜共患結(jié)核病造成的死亡例數(shù)分別為25例和19例，占所有結(jié)核病死亡例數(shù)的27%和17%[16,18]。與感染MTB的患者相比，人畜共患結(jié)核病患者死亡例數(shù)增加的原因尚不清楚，可能是由醫(yī)療保健不平等或治療差異所造成[16]。雖然人畜共患結(jié)核病在美洲造成的疾病后果較輕微，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)證實(shí)了人畜共患結(jié)核病可能成為某些人群和環(huán)境中人類結(jié)核病死亡的重要原因。

3.歐洲人畜共患結(jié)核?。旱聡?guó)一項(xiàng)基于醫(yī)院數(shù)據(jù)資料的研究顯示，19例結(jié)核病患者中鑒定出4例是人畜共患結(jié)核病[19]。西班牙的一項(xiàng)研究表明，一種多重耐藥牛分枝桿菌菌株的感染傳播造成2起醫(yī)院內(nèi)結(jié)核病的暴發(fā)，占致病的耐藥MTB分離株12.2%。如果排除西班牙的牛分枝桿菌多重耐藥菌株引起的結(jié)核病患者，來(lái)自歐洲國(guó)家的所有研究報(bào)告的人畜共患結(jié)核病年發(fā)病率均小于1/10萬(wàn)[20]。此外，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，隨著時(shí)間的推移，人畜共患病結(jié)核病發(fā)病率在歐洲呈下降趨勢(shì)[1]。

4.地中海東部的人畜共患結(jié)核?。喊＜疤K伊士運(yùn)河地區(qū)的一項(xiàng)研究顯示，由牛分枝桿菌感染引起的人肺結(jié)核發(fā)病率為2.2%[21]。吉布提的一項(xiàng)全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)，0.6%的結(jié)核性淋巴結(jié)炎患者的標(biāo)本經(jīng)檢測(cè)是由牛分枝桿菌感染引起[22]。

5.西太平洋地區(qū)的人畜共患結(jié)核病：研究顯示，澳大利亞、新西蘭和中國(guó)部分地區(qū)，牛分枝桿菌感染的比率分別為0.2%(范圍為0.1%～0.7%)、2.7%(范圍為2.4%～5%)和0.2%(范圍為0.0%～0.5%)。盡管這些地區(qū)不常發(fā)生人畜共患結(jié)核病，但新西蘭人畜共患結(jié)核病比例和發(fā)病率普遍高于澳大利亞。在新西蘭，人畜共患結(jié)核病比例穩(wěn)步上升，但在澳大利亞呈下降趨勢(shì)[1]。在中國(guó)，2010年有研究報(bào)道，新疆烏魯木齊市40例骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者中有10例(25%)患者的結(jié)核病是由牛分枝桿菌感染引起[23]。2012年有研究報(bào)道，山西省219例脊柱結(jié)核患者中有12.8%的患者是由牛分枝桿菌感染引起[24]。這表明，雖然目前引起人結(jié)核病的病原仍以MTB為主，但牛分枝桿菌感染也不可忽視。

二、牛分枝桿菌的致病機(jī)制

牛分枝桿菌屬于結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，可以感染牛等多種動(dòng)物和人類，引起人畜共患結(jié)核病，對(duì)養(yǎng)牛業(yè)及人類健康造成極大的影響。與MTB類似，牛分枝桿菌進(jìn)入機(jī)體通過(guò)呼吸道感染進(jìn)入肺臟后主要感染肺泡巨噬細(xì)胞，可通過(guò)多種機(jī)制適應(yīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境并進(jìn)行繁殖與傳播。而巨噬細(xì)胞則會(huì)通過(guò)產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)誘導(dǎo)凋亡及自噬控制細(xì)菌的傳播。

研究表明，牛分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞后會(huì)從細(xì)胞的吞噬體轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)內(nèi)，進(jìn)而激活巨噬細(xì)胞胞質(zhì)DNA識(shí)別受體γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白204(IFI 204)和黑色素瘤缺失樣蛋白2(AIM 2)。AIM2炎性復(fù)合體激活會(huì)誘導(dǎo)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)的活化和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的分泌，并調(diào)控腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子 CCL-3 的表達(dá)。IL-1β是機(jī)體抵抗分枝桿菌感染的重要的炎性細(xì)胞因子之一，它可以調(diào)控免疫細(xì)胞的聚集和肉芽腫的形成[25]。此外，AIM2炎性復(fù)合體的激活也會(huì)抑制β干擾素(IFN-β)的分泌。雖然IFN-β在抗病毒感染中起著重要的作用，但在牛分枝桿菌感染過(guò)程中IFN-β的過(guò)度產(chǎn)生有利于細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的存活，對(duì)于宿主抵抗分枝桿菌的感染是不利的。牛分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞后可誘導(dǎo)IFI204受體發(fā)生乙酰化，使其從胞核轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，募集干擾素基因刺激蛋白 (STING)，進(jìn)而激活下游的TANK 結(jié)合激酶 1(TBK1)和干擾素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子 3(IRF3)通路誘導(dǎo)IFN-β的分泌[26]。并且，牛分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞能夠誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，牛分枝桿菌誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)引起STING的轉(zhuǎn)位并磷酸化TBK1，最終活化IRF3。活化的IRF3一方面可通過(guò)Bax轉(zhuǎn)位至線粒體，引起線粒體的損傷，使得細(xì)胞色素C釋放，最終引起細(xì)胞凋亡；另一方面，活化的IRF3能夠引起Caspase-8的剪切，最終引起細(xì)胞凋亡。IRF3活化后引起的細(xì)胞凋亡能夠有效地控制牛分枝桿菌的繁殖[27]。牛分枝桿菌與宿主的相互作用是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，通過(guò)研究不斷加深對(duì)牛分枝桿菌致病機(jī)制的理解對(duì)于人畜共患結(jié)核病的控制是至關(guān)重要的。

三、人畜共患結(jié)核病對(duì)公共衛(wèi)生的影響

由于大多數(shù)國(guó)家缺乏常規(guī)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，人畜共患結(jié)核病的真實(shí)發(fā)病率仍不確定。因此，每年人畜共患結(jié)核病所帶來(lái)的健康挑戰(zhàn)，可能比目前估計(jì)的要高。人畜共患結(jié)核病的患者例數(shù)在很大程度上已經(jīng)超過(guò)了受到更多關(guān)注、獲得更多資金和資源支持的其他疾病[28]。

人畜共患結(jié)核病的幾個(gè)臨床特點(diǎn)對(duì)患者的治療和康復(fù)提出了特殊的挑戰(zhàn)。牛分枝桿菌對(duì)吡嗪酰胺具有固有耐藥性。吡嗪酰胺是標(biāo)準(zhǔn)的一線抗結(jié)核治療方案中使用的4種藥物之一。由于世界上大多數(shù)患者在未鑒定出致病分枝桿菌種類的情況下就開(kāi)始抗結(jié)核藥物治療，導(dǎo)致沒(méi)有進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)的未確診的人畜共患結(jié)核病患者治療不足的風(fēng)險(xiǎn)增加[2017年，全球報(bào)告的660萬(wàn)例新發(fā)和以前治療過(guò)的結(jié)核病患者中，僅有30%(200萬(wàn)例)對(duì)利福平耐藥進(jìn)行了檢測(cè)][29]。在美國(guó)，對(duì)人畜共患結(jié)核病患者一般進(jìn)行9個(gè)月的抗生素治療，而不是像MTB感染一樣進(jìn)行6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療。這就帶來(lái)了額外的挑戰(zhàn)，即患者的治療依從性降低和延長(zhǎng)治療所致的相關(guān)費(fèi)用增加[18]。因此，量化和評(píng)估牛分枝桿菌固有的吡嗪酰胺耐藥性對(duì)人畜共患結(jié)核病患者治療效果的影響至關(guān)重要。

牛分枝桿菌引起的人畜共患結(jié)核病主要是食源性疾病。因此，流行病學(xué)和傳播動(dòng)力學(xué)與MTB引起的空氣傳播疾病大不相同。然而，最近有研究報(bào)道顯示，牛分枝桿菌可能通過(guò)空氣傳播感染人群，這一結(jié)果值得進(jìn)一步研究[30-32]。

四、牛結(jié)核病的控制

人畜共患結(jié)核病的預(yù)防和控制需要跨部門和多學(xué)科的方法，將動(dòng)物、人類和環(huán)境衛(wèi)生聯(lián)系起來(lái)?！巴唤】?one health)”理念越來(lái)越多地得到許多著名組織的支持，以全面應(yīng)對(duì)動(dòng)物與人類面臨的疾病挑戰(zhàn)。例如，世界動(dòng)物衛(wèi)生組織承認(rèn)牛結(jié)核病是一種重要的動(dòng)物疾病和人畜共患病。聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織已將牛結(jié)核病列為一種重要的傳染病，并將通過(guò)各國(guó)家和地區(qū)的努力在動(dòng)物與人類接觸方面加以控制。然而，牛結(jié)核病仍在繼續(xù)造成重大的經(jīng)濟(jì)損失。因?yàn)榛疾?dòng)物的產(chǎn)奶量下降，并在屠宰時(shí)須處理患病(或全部)動(dòng)物尸體，由此造成的經(jīng)濟(jì)損失對(duì)人類的生計(jì)有重要影響，特別是在貧困和邊緣化社區(qū)，因?yàn)榕＝Y(jié)核病對(duì)牲畜死亡造成的損失、人畜共患結(jié)核病導(dǎo)致的生產(chǎn)力損失，以及在本地和國(guó)際層面對(duì)動(dòng)物貿(mào)易的限制都對(duì)農(nóng)民和國(guó)家的經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生了負(fù)面影響。此外，監(jiān)測(cè)和定期檢測(cè)牛群、屠宰感染動(dòng)物和其他接觸動(dòng)物，以及控制感染牲畜的活動(dòng)也會(huì)產(chǎn)生額外費(fèi)用。在美國(guó)，牛結(jié)核病預(yù)防控制項(xiàng)目的年度聯(lián)邦撥款自2005年以來(lái)每年大約穩(wěn)定在1500萬(wàn)美元[33]。在愛(ài)爾蘭，國(guó)家牛結(jié)核病控制規(guī)劃的經(jīng)費(fèi)預(yù)算為每年6000萬(wàn)歐元(截至2015年5月約為6730萬(wàn)美元)；而在英國(guó)，2014年牛結(jié)核病的實(shí)際控制費(fèi)用估計(jì)超過(guò)10億歐元(截至2015年5月約為15.4億美元)[34-35]。但在牛結(jié)核病流行的大多數(shù)低收入國(guó)家，則無(wú)法估計(jì)其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。鑒于低收入國(guó)家的生存性質(zhì)和對(duì)動(dòng)物作為生計(jì)來(lái)源的依賴，牛結(jié)核病對(duì)農(nóng)民個(gè)人的經(jīng)濟(jì)影響將會(huì)很大。根據(jù)國(guó)際控制牛結(jié)核病的標(biāo)準(zhǔn)，在牛結(jié)核病流行的低收入國(guó)家實(shí)施控制牛結(jié)核病的戰(zhàn)略對(duì)于預(yù)防和控制人畜共患結(jié)核病的傳播是非常必要的。

重新評(píng)估和確定人畜共患結(jié)核病負(fù)擔(dān)是十分必要的。近年來(lái)，人畜共患結(jié)核病防控所面臨的巨大挑戰(zhàn)與其所獲得的科學(xué)關(guān)注和資源分配是不相稱的。為克服人畜共患結(jié)核病所帶來(lái)的主要挑戰(zhàn)，短期內(nèi)必須采取的最重要和具體行動(dòng)是[4]：制定和執(zhí)行人畜共患結(jié)核病防控的優(yōu)惠政策；實(shí)施有效、全面的人畜共患結(jié)核病患者常規(guī)調(diào)查策略；擴(kuò)大使用合適的診斷技術(shù)，以獲得人畜共患結(jié)核病流行的準(zhǔn)確和有代表性的數(shù)據(jù)，特別是在牛分枝桿菌流行的國(guó)家。同時(shí)，通過(guò)這三項(xiàng)具體行動(dòng)的成功實(shí)施，利用由此產(chǎn)生的科學(xué)證據(jù)，來(lái)進(jìn)一步為未來(lái)的政策制定提供依據(jù)。