γδ T細胞在結核病免疫治療的研究及其應用前景

付亮 梁娟 張國良 吳揚哲 鄧國防

據(jù)WHO[1]報告，2017年估計有1000萬例結核病患者，2/3的患者來自于8個國家：印度(27%)、中國(9%)、印度尼西亞(8%)、菲律賓(6%)、巴基斯坦(5%)、尼日利亞(4%)、孟加拉國(4%)和南非(3%)。結核病死亡患者中，HIV陰性者有130萬例，HIV陽性者30萬例。2017年，利福平耐藥(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)者新發(fā)55.8萬例，其中82%為耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)；幾乎1/2的MDR/RR-TB患者來源于3個國家：印度(24%)、中國(13%)和俄羅斯聯(lián)邦(10%)。過去60年來，結核病領域的資源大部分用于研究針對結核分枝桿菌的化學藥物和化療方案；結核病藥物研發(fā)的主要靶點是針對其病原體結核分枝桿菌的必需基因。傳統(tǒng)化療藥物在遏制結核病流行方面貢獻巨大，但目前其應用遇到了諸多障礙，如MDR-TB流行、共患病(如艾滋病、糖尿病)流行、抗結核藥物治療方案實施過程中的不良反應等。但因抗結核新藥的研發(fā)力量相對薄弱，亟需探討新的治療策略。在嚴峻的形勢下，近年來一系列輔助治療干預措施，如“宿主靶向治療”(host-directed therapies，HDTs)開始興起，并顯示了良好療效，包括老藥新用、細胞免疫治療等。在細胞治療領域，γδ T細胞是一類不同于αβ T細胞的T細胞亞群，被認為是先天免疫系統(tǒng)的一部分，且可以橋接先天性和適應性免疫。γδ T細胞在不依靠主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex，MHC)的情況下能夠識別感染細胞，從而實現(xiàn)快速和無偏倚的免疫反應。其免疫治療的安全性和有效性已經(jīng)在抗腫瘤治療的臨床試驗中得到確認。目前，動物實驗及人類觀察性研究已經(jīng)證明γδ T細胞在調(diào)節(jié)結核病患者免疫反應方面有重要作用，其抗結核治療方面的潛力有待進一步開發(fā)。

抗結核藥物治療的現(xiàn)狀

一、傳統(tǒng)抗結核藥物遭遇應用障礙

傳統(tǒng)抗結核藥物可分為一線和二線，一線抗結核藥物有異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁和鏈霉素，其余歸類于二線抗結核藥物。為了方便耐藥結核病化學治療藥物的選擇和方案的設計，根據(jù)藥物的殺菌活性、臨床療效和安全性，我國將抗結核藥物進一步劃分為5組[2]：一線口服類抗結核藥物(異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁)；注射類抗結核藥物(鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)；氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星)；二線口服類抗結核藥物(乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、特立齊酮、對氨基水楊酸、對氨基水楊酸-異煙肼)；其他種類抗結核藥物(貝達喹啉、德拉馬尼、利奈唑胺、氯法齊明、阿莫西林-克拉維酸鉀、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、氨硫脲、克拉霉素)。2018年WHO[3]最新指南推薦了用于MDR-TB治療方案的修訂后分組，將結核病藥物重新分為3類，并根據(jù)有關安全性-有效性平衡的最新證據(jù)進行排名：A組為優(yōu)先考慮的藥物：左氧氟沙星和(或)莫西沙星、貝達喹啉和利奈唑胺；B組為下一步必須添加的藥物：氯法齊明、環(huán)絲氨酸和(或)特立齊酮；C組用于組成完整治療方案及不能使用A組和B組藥物的情況：乙胺丁醇、德拉馬尼、吡嗪酰胺、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、阿米卡星或鏈霉素、乙硫異煙胺或丙硫異煙胺、對氨基水楊酸。上述藥物通過生物化學和生物物理的作用機制，干擾結核分枝桿菌的代謝過程，削弱其繁殖能力，達到殺菌、抑菌、滅菌的治療目的[4]。化療效果與結核分枝桿菌的數(shù)量、毒力及其代謝狀態(tài)、細菌所處的環(huán)境，以及宿主免疫狀態(tài)等因素有關[4]。

事實上，依靠目前的抗結核治療藥物及方案難以達到理想治療結局，其面臨的主要障礙包括[5]：(1)MDR-TB和廣泛耐藥結核病(XDR-TB)的傳播。WHO推薦的治療方法只能治愈50%的MDR-TB和30%的XDR-TB患者。同時，MDR-TB治療方案的藥物不良反應較大，常常導致治療中斷或治療力度不足及治療后復發(fā)的問題。(2)結核分枝桿菌的休眠狀態(tài)?，F(xiàn)有的大部分抗結核藥物僅能對處于復制期的結核分枝桿菌有效，而休眠的結核分枝桿菌在表型上對這些藥物是耐藥的[6]。已經(jīng)有強力證據(jù)表明，非復制狀態(tài)的細菌對抗生素的耐受性更強，導致抗結核療程時間普遍需要延長(藥物敏感性結核病需6個月[7]，耐多藥結核病需至少18個月[3])。在6個月標準化療程中，超過2個月之后的治療旨在清除持留和耐藥的結核分枝桿菌，達到預防結核病復發(fā)的目的[8]?；谏鲜鲈?，目前迫切需要新的結核病治療方法，使得能夠提高療效和縮短療程。

二、HDTs日漸興起

有效的宿主免疫系統(tǒng)可以防止結核分枝桿菌感染和發(fā)病。比如，在結核分枝桿菌和HIV共同感染的情況下，宿主免疫功能減弱可導致疾病易感性增加和治療效果下降，而增強有益免疫反應則可能成為結核病藥物治療的有效補充[9]。HDTs的靶標是調(diào)節(jié)宿主對感染的免疫反應[5]。在結核病領域，HDTs的發(fā)展主要集中在3個方面[9-10]：(1)調(diào)節(jié)宿主炎癥反應，以減少異常炎癥和肺組織破壞；(2)增強宿主固有和適應性免疫反應；(3)調(diào)節(jié)細菌代謝狀態(tài)，殺滅結核分枝桿菌。理想情況下，HDTs能縮短結核病患者療程、預防結核分枝桿菌產(chǎn)生耐藥性和減少罹患肺結核后的肺損傷[11]，以幫助宿主控制或消除結核病。

目前，用于輔助結核病治療的HDTs包括[9]：(1)小分子藥物。包括糖皮質(zhì)激素及其受體激動劑、類花生酸類物質(zhì)、他汀類藥物、磷酸二酯酶抑制劑、抗腫瘤藥物、二甲雙胍。(2)免疫調(diào)節(jié)生物制品。包括免疫檢查點抑制劑、維生素D3、維生素A、用于免疫治療的細胞(如：間充質(zhì)干細胞、γδ T細胞、髓源性抑制細胞)、環(huán)境分枝桿菌制劑(母牛分枝桿菌)、微核糖核酸、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)拮抗劑。盡管幾種HDTs在臨床前研究中顯示出一定前景，但需要進一步研究以評估HDTs對結核分枝桿菌感染和疾病不同階段的關鍵免疫功能的影響。特定HDTs的應用時機可能至關重要，因為促炎和抗炎的免疫機制在結核病病程的不同階段具有不同作用[9]。

γδ T細胞的應用已成為當今免疫治療的熱點

采用γδ T細胞進行免疫治療是HDTs的重要手段之一。γδ T細胞已是當今細胞治療研究的熱點，活化的γδ T細胞具有較強的殺傷活性，具有抗感染、抗腫瘤作用；γδ T細胞還可以維持免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫應答，其異?？蓪е伦陨砻庖咝约膊〉陌l(fā)生。國內(nèi)外研究提示，γδ T細胞在細菌感染性疾病、病毒感染、類風濕性關節(jié)炎、自身免疫性葡萄膜炎、支氣管哮喘、皮膚損傷、血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤等疾病中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用[12]。

一、γδ T細胞簡介

γδ T細胞的首次發(fā)現(xiàn)在1984年與1987年間[13]。30余年來，其研究較其他免疫細胞相對滯后，甚至被認為是進化的“殘留物(relics)”。但越來越多的研究顯示，γδ T 細胞在人的免疫功能中發(fā)揮著非常重要的作用。

T細胞可按T細胞受體(T cell receptor，TCR)進行分類：可分為αβ T細胞(也稱TCR2細胞，占機體淋巴細胞95%左右，可分為CD4+細胞和CD8+細胞)、γδ T細胞(也稱TCR1細胞，多見于發(fā)育早期的CD2+CD4-CD8-及CD3+CD4-CD8-胸腺細胞)2個亞群。人體中僅有αβ T細胞、γδ T細胞和B細胞通過體細胞重組來產(chǎn)生抗原受體多樣性。人類T細胞中的大多數(shù)可重排其細胞受體上的α和β鏈，被稱為αβ T細胞，是適應性免疫系統(tǒng)的一部分。γδ T細胞則受體變異極少，由1條γ鏈和1條δ鏈組成[14]。γδ T細胞不受MHC限制，即不需要在抗原遞呈細胞(antigen-presenting cell，APC)上由MHC分子遞呈肽，而能夠直接而迅速地識別整個抗原蛋白質(zhì)，并可有效地將抗原遞呈給其他T細胞，因此γδ T細胞是固有免疫細胞之一。同時，其又具備部分記憶免疫及適應性免疫特點，能橋連天然性和獲得性免疫應答反應[15-16]。

γδ T細胞有如下分類方法[17-18]：(1)分布分類法。γδ T細胞的主要部分分布于一些上皮組織中，另一類γδ T細胞分布在淋巴樣細胞和外周血中，其受體構成具有一定的多樣性。在健康成人中，γδ T細胞占外周血T細胞的3%至5%。(2)δ鏈/γ鏈分類法。根據(jù)δ鏈的不同，γδ T細胞可分為 Vδ1、 Vδ2和 Vδ3等γδ T細胞亞群。其中，Vδ1 T細胞亞群高表達于小腸、皮膚、肺、脾臟、生殖器的黏膜和皮下組織，并參與構成部分表皮間淋巴細胞和上皮間淋巴細胞，可能維持生物上皮黏膜的完整性[19]；Vδ1 T細胞亞群在外周血的細胞含量較少，約占外周血γδ T細胞總量的20%。而Vδ2 T細胞亞群常見于外周血，約為外周血γδ T細胞亞群總量的50%～90%[20]，多數(shù)情況下與Vγ9 (也稱為Vγ2)鏈組合成Vγ9Vδ2 (也稱Vγ2Vδ2)T細胞亞群，參與機體微生物感染、調(diào)節(jié)免疫反應。Vγ9Vδ2 T細胞約占外周血γδ T細胞的50%～75%。Vδ3T細胞亞群約為循環(huán)T淋巴細胞的0.2%，在血液中含量極少，但在肝臟中含量豐富，在白血病和一些慢性病毒感染的患者中尤為明顯[20]。(3)表面分子CD27和CD45RA分類法。中心記憶γδ T細胞(γδ Tcm)，初始γδ T細胞(γδ Tnaive)，終末分化效應γδ T細胞(γδ Temra)，效應記憶γδ T細胞(γδ Tem)。

γδ T細胞參與各種生理學和病理學過程，然而不同的γδ T細胞亞群在乙型肝炎病毒感染、自身免疫性疾病和幾種類型的腫瘤中發(fā)揮不同甚至相反的作用。γδ T細胞是一種多功能的免疫細胞，其活化后具有強的分泌細胞因子及殺傷靶細胞的功能[12]。γδ T細胞能分泌γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、TNF-α、白細胞介素(interleukin，IL)17等細胞因子，進而參與病原體清除、炎癥反應和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；能高效殺傷腫瘤細胞，其分泌的 IFN-γ也介導一系列抗癌反應。Rei等[21]提到γδ T細胞分泌的IL-17在某些情況下也可能起到促進腫瘤生長和轉移的作用。

二、γδ T細胞的增殖和活化

構成人外周血中主要的γδ T細胞群是Vγ9/Vδ2 T細胞，它能特異性地和快速地響應一組非肽磷酸化類異戊二烯前體；后者被統(tǒng)稱為磷酸抗原，能產(chǎn)生于所有活細胞。來自動物和人細胞(包括癌細胞)的最常見的磷酸抗原是異戊烯焦磷酸(isopentenyl pyrophosphate，IPP)及其異構體二甲基烯丙基焦磷酸(dimethylallyl pyrophosphate，DMPP)。

可激活人體Vγ9/Vδ2T細胞的藥物，包括合成的磷酸抗原和氨基二膦酸鹽，可上調(diào)內(nèi)源性IPP/DMAPP[22]。謝蕾等[23]應用植物血凝素、唑來膦酸、IL-2和 IL-7等刺激外周血單個核細胞，在體外進行大量擴增；培養(yǎng)的γδT細胞具有足夠的數(shù)量、高純度、較強的活性、良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性及安全性。國內(nèi)研究提示，IFN-γ、結核分枝桿菌抗原能增強γδT細胞的腫瘤殺傷功能[24-25]。

體外實驗發(fā)現(xiàn)，正常人體內(nèi)的γδ T細胞可被結核分枝桿菌產(chǎn)生的多種磷脂類或多肽類抗原激活并增殖。γδ T細胞在結核分枝桿菌抗原刺激下有很強的增殖能力，對結核分枝桿菌感染有保護作用[26-27]。代光明等[28-29]發(fā)現(xiàn)卡介菌(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)和早期分泌靶抗原6(early secretory antigenic target 6，ESAT-6)均可刺激γδ T細胞增殖，并大量分泌IL-17、TNF-α及IFN-γ，且ESAT-6的刺激作用強于BCG。李麗等[30]發(fā)現(xiàn)BCG刺激結核性胸膜炎患者的胸腔積液細胞，能誘導記憶性γδ T細胞分泌細胞因子TNF-α及IFN-γ。

三、γδ T細胞應用于腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀

近年來，細胞免疫治療(也稱為過繼免疫療法，adoptive immunotherapy)已經(jīng)成為多種腫瘤治療的重要手段，被Science雜志列為2013年十大科學突破之首[31]。臨床常見的細胞免疫治療方法包括：細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer cell，CIK細胞)、嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell，CAR-T)和γδ T細胞治療等[32]。γδ T細胞在同類免疫細胞治療中的優(yōu)勢包括：γδ T細胞可以快速地在體外和體內(nèi)特異性大量擴增的同時而不擴增調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells，Treg)(Treg具有可抑制體內(nèi)免疫系統(tǒng)控制腫瘤生長的能力)；無需基因改造即有強大的殺傷能力；對于人體內(nèi)的正常細胞沒有殺傷能力；對于血液瘤和實體瘤都有良好的治療效果[15]。使用γδ T細胞治療腫瘤已有10余年歷史[22]。

目前為止，許多文獻報道均利用患者自體的γδ T細胞，或直接體內(nèi)擴增或體外擴增后回輸患者體內(nèi)，以達到治療目的。但是，相比腫瘤或傳染病患者自體γδ T細胞的功能被抑制或“后天不足”，健康人來源的同種異體γδ T細胞的臨床應用價值更具優(yōu)勢，如細胞功能健全、安全、易擴增、成本低、無不良反應、無需基因改造等，其應用前景更加廣闊[15]。

γδ T細胞應用于結核病免疫治療的探討

T細胞介導抗原特異性適應性細胞免疫應答作為一種精確免疫療法，已經(jīng)用于治療癌癥及重癥病毒感染，并證明了其安全性和臨床療效。鑒于γδ T細胞免疫治療在腫瘤領域取得的成效及γδ T細胞的抗感染免疫特性[12]，γδ T細胞免疫治療與結核病的關系也日漸受到關注和重視。

一、γδ T細胞與結核分枝桿菌感染免疫反應

盡管CD4+αβ T細胞在保護性免疫中的重要性已被證實[33]，近年來認為γδ T細胞在抗結核感染中也起到很重要的免疫防御作用[34-35]。在結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)和早期再激活疾病期間，結核分枝桿菌感染主要位于細胞內(nèi)，所以T細胞反應對于保護性免疫是至關重要的。CD4+、Th1和CD8+T細胞及其產(chǎn)生的細胞因子(例如IFN-γ、TNF-α和IL-2)參與體內(nèi)結核分枝桿菌復制的控制[36-38]。然而，這些反應似乎不足以進行細菌清除，因為上述T細胞亞群在活動性結核病期間達到峰值，而在自發(fā)免疫未能根除結核分枝桿菌感染后又減少。聚集于黏膜組織中的其他免疫細胞亞群，包括γδ T細胞[39-40]、CD1限制性T細胞和黏膜相關不變性T細胞(mucosa-associated invariant T cell, MAIT cell)也可以影響保護性反應的水平。

γδ T細胞在結核分枝桿菌的固有免疫反應和適應性免疫反應方面發(fā)揮重要作用[41]，對于控制結核分枝桿菌感染十分重要。γδ T細胞(主要是Vγ9Vδ2 T細胞亞群)可以直接識別多肽抗原，無需MHC分子幫助，且多肽無需被處理為小分子肽段。重要的是，γδ T細胞可以直接識別結核分枝桿菌表面的包括磷酸類抗原在內(nèi)的多肽抗原分子，以及結核分枝桿菌的非多肽類抗原分子。陳勇和李柏青[42]證實了γδ T細胞通過其表面的TCRγδ分子可直接結合結核分枝桿菌抗原。細胞表面的受體分子TCRγδ及自然殺傷細胞活化型受體2D(natural killer group 2 member D,NKG2D)等介導了γδ T細胞的抗結核感染過程，同時結核分枝桿菌的蛋白抗原和被感染細胞表面的應激分子會激活γδ T細胞的抗結核免疫反應。γδ T細胞還會分泌穿孔素、顆粒酶B、TNF-α，以及通過Fas/FasL途徑殺傷結核分枝桿菌及被其感染的靶細胞[43]；在受到結核分枝桿菌刺激后，還會產(chǎn)生IL-17，通過介導急、慢性免疫反應而保護機體?？傊忙?T細胞不受MHC限制，而是對磷酸抗原介導的遞呈作出反應，γδ T細胞的活化導致細胞因子產(chǎn)生和細胞毒反應；另外，γδ T細胞功能在結核分枝桿菌感染期間可以促進常規(guī)的分化簇CD4+和CD8+T細胞應答[44]。

司力和張明霞[26]報道，總結γδ T細胞在抗結核感染中主要有以下作用：(1)在呼吸道黏膜能早期活化，是抗結核感染的第一道防線；(2)能識別αβ T細胞不能識別的抗原，與之作用互補；(3)促進肉芽腫形成，γδ T細胞在使巨噬細胞進入肉芽腫的有效移動中有一定作用，γδ T細胞缺陷者可發(fā)現(xiàn)較多的膿性肉芽腫；(4)不介導遲發(fā)型過敏反應，但能識別自身抗原，引起的免疫反應可導致組織損傷；(5)通過分泌IL-2、IFN-γ(特別是IFN-γ能啟動巨噬細胞抗菌機制)在感染初期完善Th1型免疫反應，使αβ T細胞盡早發(fā)揮抗結核效應；(6)能溶解結核分枝桿菌感染的靶細胞，γδ T細胞的細胞毒活性主要通過穿孔素/顆粒酶途徑和Fas/FasL途徑起作用。

二、結核病患者體內(nèi)的γδ T細胞水平

γδ T細胞在結核分枝桿菌感染中起到保護性免疫反應作用，不同種屬的動物感染結核分枝桿菌后，γδ T細胞均有不同程度的改變[34]。而Li等[40]的研究首次證明了結核分枝桿菌反應性Vγ9Vδ2 T細胞亞群的缺失或喪失與疾病之間的強相關性，說明Vγ9Vδ2 T細胞具有保護性作用。Li等[40]發(fā)現(xiàn)，在急性感染和原發(fā)性感染后外周血γδ T細胞數(shù)量明顯增多，主要是Vγ9Vδ2 T細胞數(shù)量增加，經(jīng)有效治療后數(shù)量下降；而慢性活動性肺結核患者γδ T細胞數(shù)量無明顯變化，但進一步發(fā)現(xiàn)血液和支氣管肺泡灌洗液中結核分枝桿菌反應性Vγ9Vδ2 T細胞亞群細胞數(shù)量是顯著減少的(與LTBI者和非結核性肺部肉芽腫性疾病患者相比)。

劉震天等[45]發(fā)現(xiàn)，結核病患者外周血中αβ T和γδ T細胞亞群分布均有顯著改變；與αβ T細胞類似，在結核病發(fā)病時γδ T細胞數(shù)量、功能下降，具有長期記憶性和高分化能力的記憶型細胞減少，都提示這種變化可能不利于機體對結核分枝桿菌感染形成長期有效的抵抗，而不同γδ T細胞亞群免疫亞型的變化在抗結核分枝桿菌感染中的作用有待于進一步研究探討。唐潔等[46]發(fā)現(xiàn)，肺結核患者外周血結核分枝桿菌耐熱抗原(結核分枝桿菌-HAg)特異性γδ T細胞顯著低于LTBI者和健康者。虞勝鐳等[47]發(fā)現(xiàn)Vγ2Vδ2+T淋巴細胞在HIV感染和(或)AIDS并發(fā)活動性結核病患者中的數(shù)量和功能都有受損，提示該類細胞在CD4+T淋巴細胞受到抑制的情況下可能是人體內(nèi)抵御結核感染的重要免疫細胞。但是，結核病患者的γδT細胞水平并非總是下降的。朱杰華等[48]發(fā)現(xiàn)結核性胸膜炎患者的γδ T水平在抗結核治療前后比較差異有統(tǒng)計學意義，治療前升高而治療后下降。但是該研究并未細致區(qū)分γδ T細胞亞群。

在LTBI或活動性結核病患者，γδ T細胞發(fā)揮功能需要γδ T細胞向肺部運輸[49]，而El Daker等[50]觀察到γδ T細胞功能特異性地被原位損傷，這表明結核病期間的肺泡環(huán)境可能影響了γδ T的駐留。

三、γδ T細胞免疫治療用于結核病的臨床前研究

目前，體外實驗、動物實驗及人類的觀察性研究已經(jīng)證明，γδ T細胞在結核分枝桿菌感染后的固有和適應性免疫反應方面發(fā)揮重要作用。在最具代表性的動物實驗中，Qaqish等[51]證實了Vγ9/Vδ2 T細胞亞群對結核分枝桿菌感染具有保護作用。作者使用過繼細胞轉移策略，發(fā)現(xiàn)在接受大劑量(500菌落形成單位)結核分枝桿菌感染的獼猴實驗組，在第1周和第3周接受Vγ9/Vδ2 T細胞過繼處理，其肺葉和肺外器官結核分枝桿菌感染負荷水平顯著低于對照組，且沒有(或較少)發(fā)生結核分枝桿菌傳播到其他肺葉或其他組織；相比之下，對照組則顯示了廣泛的結核病播散。作者認為Vγ9/Vδ2 T細胞亞群可以用在結核病疫苗開發(fā)或HDTs中。其他研究發(fā)現(xiàn)，大劑量結核分枝桿菌可導致γδ T細胞缺陷小鼠迅速死亡[35]。但國內(nèi)外尚無將γδ T細胞免疫治療應用于結核病的臨床研究。

四、存在的問題和展望

時至今日，全球結核病疫情依然十分嚴峻，耐藥結核病的出現(xiàn)對結核病控制造成了極大威脅。傳統(tǒng)抗結核藥物一般直接作用于結核分枝桿菌，而結核分枝桿菌的生物學特性異常復雜。HDTs可能在標準抗結核治療之外提供有益補充，能夠增強宿主免疫功能而應對外來感染。在過去20余年中，眾多學者在γδ T細胞的增殖、活化、同種異體培育方法，以及γδ T細胞參與影響結核感染的作用機制等方面進行了大量研究，揭示了γδ T細胞對宿主的保護作用。在既有的臨床前研究基礎上，可考慮將γδ T細胞免疫治療推向臨床研究階段。嚴謹?shù)腍DTs臨床試驗應該包括安全性、有效性和成本-效益，以及其在體內(nèi)作用機制的進一步研究。比如，將γδ T細胞聯(lián)合化療方案用于多次治療失敗、幾乎無藥可選的MDR-TB患者，以期縮短療程、提高治愈率、減少復發(fā)率。這或許能成為今后幾年頗具希望的研究熱點。