糖尿病性膀胱病治療的研究進展

朱思琪 陳一帆 仇方珊 章蘇皖 高曉雪

（南通大學杏林學院 江蘇 南通 226000）

糖尿病性膀胱?。╠iabetic cystopathy，DCP）是糖尿病在泌尿系統(tǒng)最主要的并發(fā)癥。有研究指出，糖尿病患者中合并DCP的比例高達80%以上[1]。最新研究[2]表明，糖尿病患者尿路感染的總患病率為56/248（22.6%），尿路病原菌的患病率和多藥耐藥率增加。故越來越多地引起了國內(nèi)外學者的重視。近年來，國內(nèi)外許多專家教授結(jié)合不同的治療方法，對DCP相關(guān)問題展開深入探索，目前已經(jīng)取得一些進展。本文概括當前研究現(xiàn)狀，辨析現(xiàn)有治療方法的優(yōu)勢、不足及異同點，并指出DCP治療過程中遇到的問題，為未來DCP治療提供思路借鑒。

1.非藥物療法

逼尿肌收縮無力易導致膀胱難以排空，膀胱殘余尿量增加的患者更易合并尿路感染，腎功能異常率發(fā)生更高，嚴重影響患者生活質(zhì)量。膀胱殘余尿量過多，患者的尿培養(yǎng)常見病原菌有綠膿桿菌，陰溝桿菌，大腸桿菌等，多為耐藥難治菌[3]，這類患者，不論有無尿意，都要定時排尿或間歇性自我導尿，訓練在排尿中間中斷排尿，提高逼尿肌收縮能力，適當延長排尿時間，盡可能排空尿液。這類患者首選清潔，間歇性自我導尿[4]，以提高患者的生活質(zhì)量。且由于簡單易行，經(jīng)濟有效的特點，患者樂于接受。

2.藥物療法

2.1 營養(yǎng)神經(jīng)類藥物

B族維生素是糖代謝及維持神經(jīng)功能的重要輔酶類物質(zhì)，在神經(jīng)營養(yǎng)、軸突運輸、神經(jīng)元興奮性過程中起到重要作用，此外，可提高神經(jīng)元興奮性，促進神經(jīng)遞質(zhì)合成，通過刺激軸突再生、修復損傷神經(jīng)、增加神經(jīng)傳導速度，從而對抗糖尿病患者外周神經(jīng)病變。Jolivalt CG等[5]研究證明B族維生素可用于治療疼痛性糖尿病神經(jīng)病變。目前已廣泛應用于臨床。

2.2 α1A-腎上腺素受體拮抗劑

α1受體阻滯劑能對抗血液循環(huán)中兒茶酚胺的縮血管效果，擴張外周血管，降低血管阻力，改善周圍小血管血運，恢復與增強周圍神經(jīng)的血供、氧供及物質(zhì)轉(zhuǎn)運代謝，促進神經(jīng)功能改善與受損神經(jīng)修復。Yonekubo[6]等報道，silodosin（1mg/kg/天）（一種α1A-腎上腺素能受體拮抗劑）能改善DCP癥狀。經(jīng)臨床實證研究，糖尿病患者使用一段時間的α1受體拮抗劑后（如坦索羅辛），其下尿路癥狀獲得明顯改善。

2.3 氧化應激抑制劑

2.3.1 肌苷 肌苷具有抗氧化作用，抑制氧自由基的產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化反應的發(fā)生，可有效降低膀胱組織細胞的凋亡率。糖尿病病程中后期，神經(jīng)及膀胱間質(zhì)細胞損傷，肌苷能夠?qū)辜毎麚p傷[7]，維持膀胱結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，進而保護膀胱功能。但其相關(guān)研究缺乏大量臨床實證，故其安全性及有效性有待確定。

2.3.2 α-硫辛酸 多項研究顯示，α-硫辛酸對糖尿病周圍神經(jīng)病變安全有效。其機制是清除氧自由基，減弱氧化應激，再生抗氧化物質(zhì)，還原機體的抗氧化功能[8]。與目前許可的止痛藥相比，它具有更好的耐受性，起效更快，并且除神經(jīng)性疼痛外還可改善感覺異常，麻木，感覺缺陷和肌肉力量。在臨床實踐中，可以在患有早期神經(jīng)性缺陷和癥狀的患者中選擇α-硫辛酸，其中臨床改善的可能性更大。當合并癥使其他鎮(zhèn)痛藥不太適當或存在心血管自主神經(jīng)病變時，也應考慮α-硫辛酸。

2.4 醛糖還原酶抑制劑

醛糖還原酶抑制劑（ARI）阻斷山梨糖醇的產(chǎn)生，并防止神經(jīng)纖維的損傷[9]。如依帕司他，通過抑制糖尿病外周神經(jīng)病變患者紅細胞中山梨糖醇的沉積，提高其運動神經(jīng)傳導速度，恢復自主神經(jīng)機能，增強鈉鉀泵活動，減輕糖尿病個體的氧化應激[10]。但是，它仍處于早期臨床實驗中治療糖尿病并發(fā)癥，需要進行先進的臨床實驗，以便能夠以最低的有效劑量應用于人體。

2.5 增加膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的活性及釋放

由于膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)功能不足，部分病人出現(xiàn)膀胱活動障礙，伴大量膀胱后空隙殘留，其首選α-膽堿能藥物。黃連素在促進逼尿肌收縮，減少殘余尿方面具有一定療效，其作用機制是同時增強突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸后嘌呤傳導過程的調(diào)節(jié)反應[11]，從而增加乙酰膽堿的釋放。

3.基因療法

神經(jīng)病變和膀胱重塑是藥理學和手術(shù)治療缺乏療效的基礎。以前的研究表明，神經(jīng)生長因子（NGF）水平的降低與疾病進展密切相關(guān)。此外，人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）的應用也被認為是治療糖尿病神經(jīng)病變的有希望的治療策略。在WenBo W等[12]的研究中，用表達NGF的慢病毒轉(zhuǎn)導hUC-MSCs，使hUC-MSCs有效表達NGF，然后在鏈脲佐菌素誘導3天后，在糖尿病大鼠L6-S1脊髓內(nèi)鞘內(nèi)注射表達NGF的hUC-MSCs。9周后，檢測到神經(jīng)營養(yǎng)因子水平和膀胱排尿功能。結(jié)果顯示，排泄功能的改善與鞘內(nèi)移植的hUC-MSC釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞因子有關(guān)。

4.電刺激療法

陰部神經(jīng)感覺分支的電刺激可引起增強反射。陰部神經(jīng)感覺分支的電激活有效地恢復了患有膀胱病的糖尿病動物的排尿功能[13]。這可以給患有排尿功能障礙的糖尿病患者提供膀胱排空的方法。

5.手術(shù)療法

DCP治療的常見手術(shù)方式為膀胱造瘺術(shù)。對于有大量殘余尿的糖尿病患者，保守治療效果不佳，可予手術(shù)療法——膀胱頸內(nèi)切開，以解除梗阻，改善膀胱功能，恢復腎功能。

6.總結(jié)

隨著人們對DCP的認識逐漸加深，DCP的治療手段表現(xiàn)出多樣化的特點。由于DCP缺乏同質(zhì)化診斷標準，其發(fā)病機制有待進一步研究。雖然涌現(xiàn)出了新的治療方法，但治療效果均未見明顯差異，可能與DCP發(fā)病機制不明有一定關(guān)系，對DCP的治療還需不斷進行探索。將來，隨著醫(yī)療檢查手段的進步，早期診斷DCP并進行合理的治療，必將為DCP患者帶來福音。