利伐沙班治療妊娠期深靜脈血栓形成合并HIT 1例報告

李揚(yáng)會，劉 政，郝清智，陳曉靜，陳國棟

1 臨床資料

患者女性，27歲，因右小腿突發(fā)腫脹、疼痛1 d入院，現(xiàn)妊娠2個月余。5年前，妊娠時出現(xiàn)右下肢深靜脈血栓形成（急性期，中央型）、肺栓塞，正常生產(chǎn)后未規(guī)律抗凝治療。?？撇轶w：右下肢淺表靜脈輕度擴(kuò)張，皮色暗紅，皮溫略高。右小腿輕度粗腫，腓腸肌飽滿，Homans, sign（+），Neuhof, sign（+），脛前輕度凹陷性水腫，股三角區(qū)無壓痛。左小腿腓腸肌松軟，無擠壓痛。靜脈超聲示：左下肢深、淺靜脈通暢；右腘靜脈遠(yuǎn)端及以遠(yuǎn)深靜脈血栓形成，腘靜脈遠(yuǎn)端游離血栓。實驗室檢查：血漿 D-二聚體 3.78 μg/L（0～0.5 μg/L），血小板計數(shù)282×109/L（125～350×109/L）, C反應(yīng)蛋白73.4 mg/L，查抗心磷脂抗體、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子（RFn）、抗鏈球菌溶血素O（ASO）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）均未見異常。診斷：下肢深靜脈血栓形成（右，急性期），宮內(nèi)早孕。予低分子肝素鈉注射液（意大利阿爾法韋士曼制藥有限公司，進(jìn)口藥品H20090246，用量依據(jù)85 IU/kg）4250IU iH Q12 h以抗凝。幷予冰硝散（芒硝2000 g，冰片10 g）外敷右小腿，以清熱消腫止痛。囑患者抬高患肢，絕對臥床，預(yù)防血栓脫落發(fā)生肺栓塞。治療8 d后，雙股部突發(fā)廣泛性腫脹疼痛，查靜脈彩超示：下腔靜脈遠(yuǎn)端血栓形成；左髂靜脈及下肢深靜脈血栓形成，隱股靜脈大部分再通，余未通；右髂靜脈及以遠(yuǎn)深靜脈血栓形成，腘靜脈及小腿深靜脈微通，余未通。復(fù)查血漿D-二聚體＞20 μg/L,血小板計數(shù)117×109/L,血小板減少58.51%，4Ts評分為6分，補(bǔ)充診斷：肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，下腔靜脈血栓形成，髂股靜脈血栓形成。遂調(diào)整治療方案：（停用低分子肝素鈉注射液，利伐沙班片15 mg Bid P.O，繼用冰硝散外敷患肢。用藥7 d后，雙下肢腫脹疼痛明顯減輕，復(fù)查靜脈超聲示：下腔靜脈、雙髂靜脈及下肢深靜脈血栓形成，部分再通。查血漿D-二聚體4.43 μg/L，血小板計數(shù)323×109/L，病情好轉(zhuǎn)出院。繼服利伐沙班片15 mg Bid，2周后改為口服20 mg Qd。1月后復(fù)查雙下肢靜脈超聲示：下腔靜脈及雙側(cè)髂、股、腘靜脈及小腿靜脈基本再通，血流通暢。6個月后患者分娩，母體及胎兒未見異常。

2 討論

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)及其繼發(fā)的肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是妊娠期常見疾病，嚴(yán)重危害母體及胎兒的生命安全。近年來，我國妊娠期DVT發(fā)病率有所提高。妊娠期婦女解剖及生理因素的改變，是妊娠期發(fā)生VTE的高危因素[1]。妊娠期婦女增大的子宮壓迫下腔靜脈及髂靜脈，使下肢靜脈血流受阻，靜脈壓升高，導(dǎo)致下肢血流滯緩及靜脈管壁損傷。另外，妊娠期婦女孕酮及雌激素水平升高，可介導(dǎo)生理性血容量增加約30%，致使盆腔靜脈擴(kuò)張，血流速度減慢；也可刺激肝臟合成一系列的凝血因子使血液處于高凝狀態(tài)，其中纖維蛋白原、因子Ⅷ、因子Ⅶ的增加最為明顯。還有，妊娠期會發(fā)生部分抗凝血成分活性降低（其中蛋白 S可降低 50%～70%）及纖溶降低等變化，這些生理性改變?yōu)槿蘸蠓置涮峁┝祟A(yù)防性止血的條件，但也使妊娠期婦女處于血液高凝狀態(tài),導(dǎo)致了DVT的發(fā)病率升高。上述解剖及生理性變化致使妊娠期DVT的發(fā)病率比非妊娠期高5倍。

臨床上一旦發(fā)現(xiàn)急性期VTE,常采用抗凝、溶栓、手術(shù)取栓、經(jīng)皮機(jī)械性血栓清除術(shù)、下腔靜脈濾器置入術(shù)等方法進(jìn)行治療[3]。妊娠期VTE由于胎兒的存在，治療時須慎重考慮其療效及安全性。多項指南均推薦低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是妊娠期VTE的首選抗凝藥物[4-6]。

普通肝素（UFH）與LMWH都不能通過胎盤[7]，在妊娠期VTE的治療中出血并發(fā)癥無差異，但LMWH半衰期長、生物利用度高、無需監(jiān)測,引起骨質(zhì)疏松癥及肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparininduced thrombocytopenia，HIT）風(fēng)險較低，故美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）指南推薦LMWH是治療妊娠期VTE的首選抗凝藥物[4]。所以此患者的抗凝方案選擇了LMWH，但8 d后發(fā)生了HIT。HIT是肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，通常發(fā)生于使用肝素后的4～14 d，可引起危及生命的血栓栓塞癥。對于HIT的診斷，美國血液學(xué)會（ASH）臨床實踐指南推薦采用4Ts評分進(jìn)行評估HIT的可能性[8]。一旦確診或是高度懷疑HIT，應(yīng)立即停用肝素類藥物抗凝，啟動非肝素類藥物。對于妊娠期VTE合并HIT的治療，檢索文獻(xiàn)及相關(guān)指南未明確治療藥物。

利伐沙班屬于新型口服抗凝劑，是直接Xa因子抑制劑，對于急性期VTE的療效與標(biāo)準(zhǔn)治療（肝素與華法林合用）相當(dāng)[9]。且具有抗凝效果穩(wěn)定、起效迅速、生物利用度高、藥代動力學(xué)確切、顱內(nèi)出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險低等優(yōu)勢[10]，故利伐沙班在臨床治療VTE中得到越來越廣泛地運(yùn)用。利伐沙班因靶向作用強(qiáng)，與血小板因子4（PF4）無相互作用，不誘發(fā)HIT[11]，被臨床用于HIT的治療。多項研究及報道也證實了利伐沙班治療HIT的有效性及安全性。Linkins[12]等的研究發(fā)現(xiàn)，給予22例確診HIT患者利伐沙班治療，效果較好，且無并發(fā)癥出現(xiàn)。Ong[13]等的一項研究也發(fā)現(xiàn)，9例被診為HIT的患者，在接受利伐沙班治療后血小板均恢復(fù)正常，無1例出現(xiàn)進(jìn)展性或新血栓。所以，在此患者出現(xiàn)HIT及其引起的嚴(yán)重VTE時考慮選用利伐沙班，但目前，利伐沙班對孕婦的安全性尚不確定。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，德國胚胎藥物警戒中心隨訪了37例孕早期口服利伐沙班婦女，其中6例自然流產(chǎn)，8例選擇性終止妊娠，23例正常生產(chǎn)[14]?；谖墨I(xiàn)報道，告知患者用藥風(fēng)險并經(jīng)其同意后，給予此妊娠期VTE合并HIT患者利伐沙班治療，用藥后血小板恢復(fù)正常，下腔靜脈、雙髂靜脈及下肢靜脈部分再通，血流通暢，癥狀緩解，無出血、胎兒畸形等并發(fā)癥。

對于急性期的DVT，多為濕熱壅盛證[15]，應(yīng)以“清熱利濕, 活血化瘀”為治則。因患者處于妊娠期，遂給予中藥冰硝散外用以清熱利濕，消腫止痛。臨床研究已證實，冰硝散可以迅速改善肢體粗腫、脹痛等臨床表現(xiàn)[16]。冰硝散中芒硝咸寒，具有軟堅散結(jié)、消腫止痛的作用；冰片則辛散芳香，既能消腫止痛，又能通絡(luò)滲透，二者合用，能增強(qiáng)清熱利濕之功效。在現(xiàn)代研究中，芒硝的主要成分是硫酸鈉，遇熱溶化，易于皮膚吸收，直達(dá)病所。芒硝外敷時形成高滲狀態(tài)，可吸收患肢的滲出液，消除組織水腫，緩解患肢靜脈內(nèi)壓力。

目前，妊娠期VTE合并HIT的治療尚未見理想的治療方法。雖然此病例為利伐沙班治療妊娠期VTE合并HIT的應(yīng)用提供了思路，但臨床仍需慎重使用，其有效性及安全性還需要大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)行驗證。