非酒精性脂肪性肝病基礎和臨床未滿足需求

陸倫根

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化科 (上海， 200080)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已成為全球性公共衛(wèi)生問題，影響了25%～30%的人群。NAFLD與代謝綜合征(MS)具有共同的危險因素，如向心性肥胖、Ⅱ型糖尿病、血脂異常和胰島素抵抗(IR)。在患有MS和Ⅱ型糖尿病的肥胖人群中，NAFLD的患病率升高至50%～90%。NAFLD包括良性脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌等一系列疾病譜。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)可導致進行性肝纖維化、肝硬化以及肝細胞癌[1]。因此，NASH已成為隱源性肝硬化的主要原因。NAFLD的發(fā)病機制涉及多種因素，如IR、脂毒性、炎癥介質失衡、氧化應激、內毒素血癥和腸道微生物群等，其發(fā)生機制尚不十分明了。尚無一種模型能夠完美模擬脂肪肝疾病進展過程中的臨床與病理生理學變化。在診斷上尤其是NASH的非創(chuàng)傷性診斷尚缺乏可靠的方法，在治療上尚無有效的治療藥物。NAFLD病情進展與肝細胞肝癌的相關性越來越引起重視。

1 NAFLD動物模型

構建脂肪肝動物模型對于研究脂肪肝發(fā)病機制與診治至關重要。理想的脂肪肝動物模型應能夠模擬脂肪性肝病全貌及其演變過程。迄今為止，尚無一種動物模型能夠完美復制人類酒精性肝病(ALD)或NAFLD病理生理學改變。NAFLD模型主要包括營養(yǎng)學模型和基因模型兩大類?；蚰Ｐ椭饕╫b/ob、db/db等特殊品系鼠類，其優(yōu)點是符合人類NAFLD代謝組學特征，可自發(fā)形成肝脂肪變性，但不易自發(fā)進展為脂肪性肝炎。膽堿缺乏(MCD)模型動物肝細胞及炎癥細胞浸潤程度較重，短期內可引起肝纖維化，但實驗動物代謝組學特點與人類NAFLD患者存在較大差異。高脂飲食模型簡便易行，代謝組學特征與人類NAFLD患者相似但肝損傷程度較輕，炎癥及纖維化程度通常較輕且出現(xiàn)較晚。在高脂飲食基礎上，添加果糖、反式脂肪酸、膽固醇或限制活動量等均可加速肝損傷進展。近年來，在基因模型基礎上，聯(lián)合應用營養(yǎng)學模型可加速肝損傷，形成典型NASH病理學改變，為NAFLD動物模型提供了新的思路與方向[2]。

2 細胞衰老與NAFLD的發(fā)生

細胞衰老是指端?？s短或DNA損傷引起細胞分裂能力和增殖能力下降，細胞周期的停滯狀態(tài)。在生理條件下，衰老可消除受損細胞，并參與急性應激或損傷時的組織修復。各類細胞因子通過衰老相關的分泌表型(SASP)來活化免疫細胞，從而促進衰老細胞的免疫清除。然而，慢性應激可引起端粒耗竭和SASP產生過多，導致衰老細胞積聚和組織再生能力下降[3，4]，促使形成衰老細胞清除不良的惡性循環(huán)。NAFLD的肝細胞通常表現(xiàn)出衰老狀態(tài)，出現(xiàn)嚴重的DNA損傷的細胞周期停滯。肝臟的細胞衰老繼發(fā)于脂代謝紊亂。有學者提出，衰老細胞在體內的耗竭可減輕脂肪變性，誘導肝細胞衰老可促使肝臟脂質的沉積[5]。這提示衰老在NAFLD發(fā)生發(fā)展機制中起重要作用。然而，NAFLD相關的衰老也可能通過肝星狀細胞(HSC)對NAFLD產生有益的影響[6]。

細胞衰老涉及正常的衰老過程，也涉及常見的人類疾病，因而引起了研究者的廣泛關注。證據表明，衰老的復雜過程參與了NAFLD的進展，與炎癥、脂肪變性、纖維化等表型密切相關。動物實驗也證實了抗衰老對于NAFLD具有一定的療效。然而，由于衰老機制在NAFLD中的作用尚未完全闡明，抗衰老療法也有潛在的導致NAFLD加重或促進肝細胞癌(HCC)形成的風險。因此，抗衰老療法潛在的不良反應以及適應證還值得進一步研究。

3 細胞因子與NAFLD

肝臟和脂肪組織密切相關，脂肪組織通過產生多種蛋白質(統(tǒng)稱脂肪因子)而作為內分泌器官發(fā)揮自分泌、旁分泌和內分泌功能。脂肪因子通過調節(jié)肝臟脂肪積累、IR、炎癥和纖維化，對NAFLD具有明顯的影響[7]。越來越多的證據表明IR和脂肪因子在誘導肝臟進展為單純脂肪變、NASH中發(fā)揮重要作用，并促進NASH向肝硬化及肝癌的發(fā)展。盡管關于脂肪因子與NAFLD關系的研究有很多，除了脂聯(lián)素及瘦素在NAFLD中的作用比較明確外，其他脂肪因子對NAFLD的影響尚不明確。未來需要更多研究來闡明脂肪因子與NAFLD疾病進展的關系。

4 脂肪組織與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展

脂肪組織是體內最大的貯能庫，參與了能量代謝、內分泌穩(wěn)態(tài)、炎癥反應等眾多生理病理過程[8]。無論是飲酒還是肥胖，均會改變脂肪組織的功能，對肝臟和全身的健康產生一系列的后果。NAFLD和酒精性肝病都是不良生活方式引起的疾病，其特征在于肝臟內多余脂肪的積累。肥胖和酒精都會顯著改變脂肪組織的功能，盡管它們的病因不同。脂肪細胞中甘油三酯存儲的功能被破壞，過多的脂肪酸被輸送至非脂肪組織。這是肝臟脂肪變性的關鍵因素。酒精和肥胖癥的脂肪組織蓄積會釋放許多內源性的炎癥因子和免疫細胞浸潤，引起脂肪組織的缺氧以及炎癥反應。脂肪組織對肝臟實質和非實質細胞的功能均會產生影響，引起炎癥和纖維化。但脂聯(lián)素在肥胖者和NAFLD患者中的表達水平較低，在ALD患者中的表達水平較高。NAFLD與代謝綜合征的關系更為緊密，因此許多研究聚集在通過干預脂肪組織來治療NAFLD上[9]。最簡單的方法是控制體重。減肥能夠改善NAFLD患者的肝損傷。藥物措施主要在于針對脂肪組織的過氧化物酶體增殖劑激活受體γ (PPAR-γ)。PPAR-γ對脂肪細胞的分化和增殖以及游離脂肪酸(FFA)的吸收和酯化至關重要。格列酮類降糖藥能夠激活PPAR-γ，分化成更多小脂肪細胞和改善胰島素敏感性。研究者發(fā)現(xiàn)吡格列酮和羅格列酮能夠改善NASH患者的纖維化，其中吡格列酮已經被推薦用于NASH的治療。相關的有效性在ALD未得到充分的證實。治療ALD最常見和最有效的措施仍然是戒酒，但由于許多飲酒者同時伴有肥胖，并且不適當的飲酒會導致代謝障礙，因此減少飲酒和戒酒能夠改善高血壓、血脂異常、肥胖等代謝問題。

5 短鏈脂肪酸與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展

作為腸道菌群酵解碳水化合物的產物，短鏈脂肪酸具有不可忽視的作用[10,11]。短鏈脂肪酸可上調緊密連接蛋白表達促進腸道屏障形成、降低血脂改善脂代謝、調節(jié)免疫應答與炎癥反應、影響GLP-1和PYY分泌改變腸道蠕動、間接激活FXR受體，從而影響膽汁酸代謝，這些途徑均可能影響到NAFLD的進展。因此，短鏈脂肪酸可作為NAFLD新型療法的潛在靶點。然而，基于短鏈脂肪酸作用機制的新藥尚需進一步評估其療效及安全性，目前有關其在NAFLD臨床研究中的應用較少。

6 NAFLD診斷和評估

NAFLD的診斷需要有彌漫性肝脂肪變的影像學或組織學證據，并且要排除酒精濫用等可以導致肝脂肪變的其他病因。 因為沒有特異性癥狀和體征，大部分患者因偶然發(fā)現(xiàn)血清ALT、GGT增高或者影像學檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性脂肪肝而疑診為NAFLD。NAFLD診斷和評估包括肝脂肪變、肝臟炎癥和纖維化程度，有無代謝和心血管危險因素及并發(fā)癥，是否并存其他原因的肝臟疾病等[12,13]。鑒于NASH是NAFLD進展至肝硬化和HCC的中間階段且難以自行康復，在NAFLD患者中識別10%～30%的NASH更具臨床意義，然而現(xiàn)有影像學技術和實驗室檢查等無創(chuàng)方法不能區(qū)分NAFLD與NASH。盡管存在創(chuàng)傷和并發(fā)癥以及取樣誤差和病理觀察者之間變異等缺點，肝活檢至今仍是診斷NASH的金標準。肝活檢可確切評估肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥和纖維化，從而有助于判斷病情和預后。非侵入性的方法診斷NASH和肝纖維化至今仍不能替代肝活組織檢查，當前需要加強血清學標志物、基因組學、蛋白質組學、糖組學、代謝組學以及新興影像學技術的研發(fā)和臨床應用，因此目前迫切需要非創(chuàng)傷性診斷和評估方法用于監(jiān)測NFALD程度和進展。

7 NAFLD的治療

鑒于NAFLD是肥胖和代謝綜合征累及肝臟的疾病，大多數患者肝組織學改變處于NAFLD階段，治療NAFLD的首要目標為減肥和改善IR，預防和治療代謝綜合征、糖尿病及其相關并發(fā)癥，從而減輕疾病負擔、改善患者生活質量并延長其壽命；次要目標為減少肝臟脂肪沉積，避免因“附加打擊”而導致NASH和慢加急性肝功能衰竭；對于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進展，減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生[12,14]。NAFLD患者的療效判斷需綜合評估人體學指標、血液生化指標以及上腹部B超等肝臟影像學變化，并監(jiān)測藥物的不良反應，從而及時調整治療方案。在治療和隨訪過程中，密切觀察患者的生活方式以及體重、腰圍和動脈血壓變化，每隔3～6個月復查血液生化指標和糖化血紅蛋白，6～12個月復查上腹部B超。血清轉氨酶恢復正常和肝脂肪變消退，即使提示NASH改善也不代表肝纖維化程度不加劇。通過FibroScan、質子磁共振波譜和彈性磁共振成像動態(tài)觀察肝脂肪變和纖維化程度在NAFLD療效評估和新藥研發(fā)中的作用有待進一步研究[12]。定期肝活檢至今仍是評估NASH患者組織學變化的唯一標準，治療NASH的目標是脂肪性肝炎和纖維化程度都能改善，至少要達到減輕肝纖維化而脂肪性肝炎不加劇或者NASH緩解而纖維化程度不加重。至今尚無有效藥物可推薦用于NASH患者預防肝硬化和HCC，咖啡、阿斯匹林、二甲雙胍、他汀類藥物等對肝臟的有益作用仍需進一步用臨床試驗證實。

8 兒童NAFLD

兒童NAFLD定義為兒童及青少年肝臟慢性脂肪變性(年齡≤18歲)，累及5%以上的肝臟細胞，并除外飲酒及其他明確致病因素導致的肝臟慢性脂肪沉積的臨床病理綜合征。在大多數兒童中，NAFLD與胰島素抵抗、肥胖及血脂異常有關[15]。NAFLD是兒童和青少年最常見的慢性肝病，正成為一個全球性的問題。兒童NAFLD發(fā)病率在全球范圍內為5.0%～25.1%[16]，在肥胖兒童中更常見，近2/3的超重兒童患有NAFLD。有研究顯示NAFLD患兒中有23%診斷為NASH，而9%甚至出現(xiàn)肝纖維化或肝硬化表現(xiàn)，NAFLD也是肝外并發(fā)癥的獨立危險因素，如心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、睡眠障礙和骨質疏松癥等[17，18]。兒童、青少年的NAFLD的預防與治療已經引起世界范圍內的關注，成為一個主要的公共衛(wèi)生問題。

研究顯示，以低熱量飲食以及體育活動為主要內容，以降低體重為目的的生活方式干預，是治療NAFLD的基石[19]，但對于兒童，飲食控制有可能會損害兒童健康，影響其身體發(fā)育。美國胃腸病協(xié)會、美國肝病研究協(xié)會和美國胃腸病學院的指南建議以運動訓練作為兒童NAFLD的主要治療形式[20]。然而，針對NAFLD治療最佳運動處方、運動訓練內容、負荷(運動訓練強度與運動量)、方法及評價指標等目前仍是大家探討研究的內容。