參附注射液的藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展

曾德金

中山市中醫(yī)院內(nèi)二科，廣東中山 528400

參附注射液源自《校注婦人良方·卷九》之參附湯，由人參一兩、附子五錢(qián)組成。后人臨床應(yīng)用證實(shí)湯中人參大補(bǔ)元?dú)?，能促使?yáng)復(fù)血行；附子大辛大熱，能通行陽(yáng)氣、溫補(bǔ)元陽(yáng)；二者聯(lián)用，具有益氣、溫陽(yáng)、固脫之功，主治厥脫及陽(yáng)虛諸證[1]。參附注射液在臨床中應(yīng)用廣泛，現(xiàn)本文就其藥理研究及臨床應(yīng)用進(jìn)展作如下綜述。

1 參附注射液藥理研究

參附注射液是根據(jù)祖國(guó)醫(yī)學(xué)著名驗(yàn)方“參附湯”通過(guò)劑型改良而成，成分為人參及黑附片提取物。人參主要有效成分是多種不同結(jié)構(gòu)的人參皂苷和人參三醇類(lèi)物質(zhì)，而附片主要有效成分是烏頭類(lèi)生物堿，二者的主要藥理研究如下。

1.1 人參的作用

人參的主要活性成分為人參皂苷，具有興奮心肌、增加心肌收縮力、增加心排血量、改善心功能及升壓等作用[2]；另外人參皂苷還具有明顯擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、擴(kuò)張外周血管、降低心肌耗氧量、提高心泵功能等作用；其還可以阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道，減輕細(xì)胞鈣超載，抵抗自由基對(duì)心肌細(xì)胞的氧化作用，對(duì)抗缺血—再灌注損傷，減輕再灌注時(shí)線粒體腫脹，促進(jìn)心肌細(xì)胞修復(fù)[3]；此外，人參皂苷還具有清除自由基，減輕心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化程度，升高前列環(huán)素/內(nèi)皮細(xì)胞血栓素A2(PGI2/TXA2)比值等作用，有助于減輕缺氧對(duì)心肌的損傷程度；人參皂苷通過(guò)抑制TXA2的產(chǎn)生和增加PGI2的生成，降低小血管阻力，減輕后負(fù)荷。

1.2 附子的作用

附子的主要有效成分是去甲烏頭堿，屬于β受體興奮劑，與異丙腎上腺素作用相似；其可改善心臟電生理傳導(dǎo)阻滯，加快心率，起到抗緩慢性心律失常的作用；其對(duì)心肌α、β受體均有興奮作用，能明顯升高血壓，同時(shí)還具有降低冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周血管阻力，降低血黏度，減少血小板聚集的作用[4]。實(shí)驗(yàn)研究[5]表明，參附注射液中的去甲烏頭堿能明顯加大心肌細(xì)胞的搏動(dòng)頻率和幅度，增強(qiáng)心肌收縮力；去甲烏頭堿具有興奮β受體的作用，它可增加心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，提高心肌收縮力[6]。細(xì)胞內(nèi)cAMP上升可促進(jìn)膈肌(膈肌上有β受體)上慢鈣通道的開(kāi)放，促進(jìn)鈣內(nèi)流，以增加膈肌收縮力，從而促進(jìn)膈肌疲勞患者呼吸功能的恢復(fù)[7]。

1.3 參附注射液的作用

參附注射液的主要藥理作用表現(xiàn)為：強(qiáng)心、利尿以及對(duì)血壓的雙向調(diào)節(jié)作用，同時(shí)其還可以降低外周血管阻力，降低心臟負(fù)荷，減少心肌耗氧量以及改善心肌缺血時(shí)游離脂肪酸的代謝紊亂。另外，參附注射液可直接清除自由基和過(guò)氧化物，提高組織細(xì)胞的耐缺氧和抗應(yīng)激能力，減輕腦缺血時(shí)的組織再灌注損傷，保證腦部血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。此外，研究[8]表明，參附注射液還可以明顯升高CD3+、CD4+及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值，且使輔助性T細(xì)胞在數(shù)量和功能上均得到恢復(fù)，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。此外，參附注射液對(duì)休克復(fù)蘇期腸黏膜具有保護(hù)作用，其機(jī)制與增加腸黏膜灌注及氧合、抑制一氧化氮(NO)的產(chǎn)生、抗炎、清除氧自由基及減輕鈣超載等有關(guān)[9]。參附注射液通過(guò)激活和保護(hù)內(nèi)源性氧自由基清除劑超氧化物歧化酶(SOD)的活性、滅活氧自由基、增加NO含量、抑制中性粒細(xì)胞黏附、抑制Na+內(nèi)流等機(jī)理，發(fā)揮預(yù)防腎缺血—再灌注損傷的作用[10]。

1.4 不良反應(yīng)

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為附子中含有的多種烏頭堿類(lèi)化合物具有心臟毒性作用，中毒時(shí)可表現(xiàn)為心律失常、血壓下降、呼吸抑制、肌肉麻痹等，但參附注射液中烏頭堿含量遠(yuǎn)低于未經(jīng)炮制的附子，因而目前臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)參附注射液不良反應(yīng)較少。

2 參附注射液臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響

參附注射液在休克早、中期應(yīng)用有效且較為安全。吳帆[11]通過(guò)觀察參附注射液對(duì)休克早、中期患者的療效認(rèn)為參附注射液在穩(wěn)定血壓方面有明顯作用，且能顯著減少血管活性藥物對(duì)腎功能的影響。林新鋒[12]采用參附注射液治療重癥厥脫患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參附注射液聯(lián)合多巴胺等血管活性藥能提高重癥厥脫的搶救成功率，且辨證用藥能達(dá)到最好效果。由于參附注射液中的去甲烏頭堿具有較強(qiáng)的強(qiáng)心作用，目前發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用參附注射液可起到明顯降低心率、增強(qiáng)心臟收縮力的作用[13]。周天恩[14]將參附注射液與酚妥拉明合用治療肺源性心臟病引起的難治性心力衰竭，取得了良好療效。在擴(kuò)張性心肌病常規(guī)治療的同時(shí)加用參附注射液，可明顯提高心臟射血分?jǐn)?shù)、改善心臟收縮功能，且不良反應(yīng)較少[15]。徐菲飛等[16]實(shí)驗(yàn)研究表明，參附注射液可以抑制平滑肌細(xì)胞Na+—K+—ATP酶的活性，影響Na+—K+和Na+—Ca2+的交換，使鈣內(nèi)流增多，從而增強(qiáng)心肌收縮力。另有研究[17]顯示，參附注射液可以改善體外循環(huán)圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，提高心臟自動(dòng)復(fù)跳率，而且明顯改善心臟直視術(shù)后患者精神狀態(tài)。吳永濤等[18]發(fā)現(xiàn)參附注射液主要通過(guò)保護(hù)線粒體，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化程度以及上調(diào)SOD1及谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶等抗氧化基因的表達(dá)改善心肌缺血—再灌注損傷。此外，有研究[19]表明參附注射液對(duì)腎上腺素、內(nèi)毒素所致外周循環(huán)障礙作用尤為顯著，其作用較參麥注射液明顯，與地塞米松相似；其對(duì)內(nèi)毒素攻擊所致小鼠體表溫度降低亦有明顯對(duì)抗作用。

2.2 對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響

羅巍等[20]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明參附注射液對(duì)肺損傷具有明顯的保護(hù)作用。蔣雄斌等[21]觀察地塞米松、雷公藤多苷、參附注射液對(duì)急性肺損傷的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷、地塞米松和參附注射液對(duì)急性肺損傷均有防治作用。關(guān)宿東等[7]進(jìn)行了參附注射液抗膈肌疲勞的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)參附注射液可從不同環(huán)節(jié)影響膈肌功能，對(duì)于慢性阻塞性肺疾病及其他伴有膈肌疲勞的疾病有一定療效。其機(jī)制主要為烏頭堿可使β受體上調(diào)而影響細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，細(xì)胞內(nèi)cAMP上升促進(jìn)膈肌上慢鈣通道開(kāi)放，鈣內(nèi)流增加，從而增加膈肌收縮力，減輕膈肌疲勞。

2.3 對(duì)消化系統(tǒng)的影響

研究[22]表明，參附注射液對(duì)腎上腺素所致的大鼠腸系膜微循環(huán)障礙有顯著改善作用，其通過(guò)改善模型大鼠腸系膜微循環(huán)血管痙攣，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，升高血壓。夏中元等[9]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液通過(guò)增加腸黏膜灌注及氧合，抑制NO的產(chǎn)生及減輕鈣超載對(duì)休克復(fù)蘇期腸黏膜損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

2.4 對(duì)泌尿系統(tǒng)的影響

戴曉明等[23]觀察參附注射液對(duì)腎缺血再灌注損傷大鼠SOD活性及腎組織形態(tài)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與缺血再灌組相比，參附注射液組腎外髓水腫明顯減輕，SOD活性明顯增高。楊樹(shù)龍等[10]研究結(jié)果表明：參附注射液可明顯降低家兔腎缺血再灌注損傷時(shí)血和腎臟中腎上腺髓質(zhì)素(AMD)含量及腎臟中白細(xì)胞滯留數(shù)、腎小管評(píng)分和Na+濃度，明顯升高血和腎臟中SOD活性及NO含量，減輕腎組織損傷。

2.5 對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，參附注射液可提高普外患者術(shù)后免疫功能，減少組織損傷，促進(jìn)于術(shù)后康復(fù)[24]。其機(jī)制可能與改善免疫器官的局部微循環(huán)有關(guān)。

2.6 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

文獻(xiàn)[25]研究顯示，參附注射液可通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax蛋白平衡，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮腦保護(hù)作用。參附注射液可抑制顱腦損傷后腦組織Ca2+、興奮性氨基酸(EAA)、內(nèi)皮素(ET)的升高及Mg2+的下降，進(jìn)而保護(hù)腦組織[26]。而參附注射液主要活性成分人參皂苷具有消除自由基、抗氧化損傷、抑制鈣超載的作用，對(duì)脊髓神經(jīng)的缺血性損傷有明顯保護(hù)作用，可以降低脊髓Ca2+及組織中血清丙二醛(MDA)的含量，減輕脊髓水腫，促進(jìn)脊髓恢復(fù)，對(duì)早期脊髓損傷有治療作用[27]。

2.7 對(duì)血液系統(tǒng)的影響

研究[28]表明，糖尿病患者在積極控制血糖的基礎(chǔ)上，應(yīng)用參附注射液能有效改善微循環(huán)障礙及組織缺血缺氧，進(jìn)一步防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。此外，參附注射液可能具有促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖、分化，改善骨髓造血微環(huán)境和調(diào)控機(jī)體免疫功能的作用。張純等[29]應(yīng)用參附注射液治療15例慢性再生障礙性貧血和62例惡性血液病化療后骨髓抑制患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參附注射液可提高骨髓的造血功能，提高血紅蛋白和血小板的含量；且與粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)用能更好地恢復(fù)受抑制骨髓，以幫助患者安全渡過(guò)骨髓抑制期。

3 小結(jié)與展望

參附注射液系從古方“參附湯”而來(lái)，組方簡(jiǎn)練，具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫之功效，臨床應(yīng)用較為廣泛?？偨Y(jié)近年來(lái)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：參附注射液對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)均有保護(hù)及改善作用，其注射針劑的推出，既保留了原有功效，又方便了臨床使用，且可避免因煎煮不當(dāng)而發(fā)生附子中毒的可能，因而臨床應(yīng)用日益廣泛。然而，目前關(guān)于參附注射液的臨床藥理研究大多停留在療效層面；對(duì)參附注射液進(jìn)行更加深入的機(jī)制研究，有助于其臨床更加合理、有效、科學(xué)的應(yīng)用，以便發(fā)揮中成藥制劑的特有優(yōu)勢(shì)。