子宮內(nèi)膜增生管理策略變遷

陳繼明， 施如霞， 肖惠超， 劉俊玲， 陸冰穎， 吳潔

子宮內(nèi)膜增生是指子宮內(nèi)膜腺體的不規(guī)則增殖，同時(shí)伴有腺體/間質(zhì)比例的增加。子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)生率在女性生殖器官腫瘤中排名第2，約25.7/10萬[1]。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌，多有癌前病變。子宮內(nèi)膜增生(不典型增生)是子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，其發(fā)病率比子宮內(nèi)膜癌高3倍，若不加以干預(yù)，有可能進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌[2]。子宮內(nèi)膜增生最常見的首發(fā)癥狀是異常子宮出血，主要包括月經(jīng)血量增多、月經(jīng)間期出血、不規(guī)則出血、雌激素補(bǔ)充治療中無規(guī)律的出血以及絕經(jīng)后子宮出血[3]。近年來，隨著研究的不斷深入開展，有關(guān)子宮內(nèi)膜增生的處理與管理的策略有所更新和改變，本文對(duì)此進(jìn)行論述。

1 子宮內(nèi)膜增生分類的演變

1975年WHO將子宮內(nèi)膜增生分為3型：腺囊性增生、腺瘤性增生、非典型增生；1987年國際婦科病理協(xié)會(huì)將子宮內(nèi)膜增生分為：?jiǎn)渭冃栽錾?fù)雜性增生、非典型增生；1994年WHO將子宮內(nèi)膜增生分為：?jiǎn)渭冃栽錾?、?fù)雜性增生、單純性非典型性增生和復(fù)雜性非典型性增生；2003年子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤樣變(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)分類法將子宮內(nèi)膜增生分為：良性增生，子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變、高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌[4-5]；2014年WHO進(jìn)行2分類法，即將子宮內(nèi)膜增生分為：無不典型性子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜不典型增生[1，5]。

2 診斷性刮宮術(shù)指征的變化

2009年功能失調(diào)性子宮出血臨床診斷治療指南(草案)[6]提出年齡≥40歲；陰道不規(guī)則出血時(shí)間超過半年；子宮內(nèi)膜超過1.2 cm為診斷性刮宮指征。2014年異常子宮出血診斷與治療指南[7]提出新的診斷性刮宮指征為：年齡≥45歲；子宮內(nèi)膜癌高危因素(如高血壓、肥胖、糖尿病等)；長(zhǎng)期不規(guī)則子宮出血；B超提示子宮內(nèi)膜過度增厚，回聲不均勻；藥物治療效果不顯著。兩種診刮術(shù)指征的不同點(diǎn)：按照最近的診刮術(shù)指征，目標(biāo)年齡更大了(≥45歲)；陰道出血時(shí)間不限于超過半年；B超提示內(nèi)膜增厚(不限于超過1.2 cm)，重視子宮內(nèi)膜的回聲不均。新指征增加了2條：子宮內(nèi)膜癌高危因素；藥物治療效果不顯著(可考慮先用藥物治療，再評(píng)估)。新指征更科學(xué)規(guī)范，不必強(qiáng)調(diào)出血時(shí)間和內(nèi)膜厚度的具體數(shù)值，可考慮藥物治療后再評(píng)估，以避免診斷性刮宮的過度使用。同時(shí)，當(dāng)患者存在子宮內(nèi)膜癌的高危因素時(shí)，診斷性刮宮術(shù)顯得較為重要，新指南精髓是不過度使用診斷性刮宮，但也要注意避免高?；颊叩穆┰\與誤治。

3 子宮內(nèi)膜增生管理對(duì)策的轉(zhuǎn)變

3.1 子宮內(nèi)膜增生的既往對(duì)策

按照2014年以前的觀點(diǎn)，將子宮內(nèi)膜增生，分為單純性增生、復(fù)雜性增生以及非典型增生。對(duì)于單純性增生，可考慮周期性孕激素治療，常用方案為醋酸甲羥孕酮(medroxy progesterone acetate，MPA)，6～10 mg，每日1次，連用10～14 d；對(duì)于復(fù)雜性增生，建議連續(xù)方案，常用劑量及療程為MPA 10 mg，每日3次，連用3個(gè)月。單純性增生患者不強(qiáng)調(diào)用藥后進(jìn)行內(nèi)膜活檢復(fù)查， 而復(fù)雜性增生患者用藥3個(gè)月后需進(jìn)行內(nèi)膜活檢，以了解臨床療效。而對(duì)于子宮內(nèi)膜非典型增生，又分為輕度、中度及重度不典型增生。輕度不典型增生用藥方案同復(fù)雜性增生。中、重度非典型增生推薦連續(xù)使用MPA，但是藥物用量方案并沒有統(tǒng)一，有小劑量10～30 mg/d的報(bào)道，亦有大劑量200～800 mg/d的報(bào)道。因?yàn)闆]有固定的劑量方案，但用的最多的方案是250～500 mg/d。如采用醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)，建議的劑量是40～160 mg/d。與復(fù)雜性增生一樣，非典型增生患者應(yīng)用孕激素保守治療時(shí)更應(yīng)強(qiáng)調(diào)內(nèi)膜的活檢復(fù)查，以評(píng)估療效并指導(dǎo)調(diào)整方案，一般建議治療3個(gè)月為1個(gè)療程。療程結(jié)束時(shí)應(yīng)復(fù)查內(nèi)膜病理，根據(jù)結(jié)果或終止保守治療，或調(diào)整藥物劑量。對(duì)于藥物治療無好轉(zhuǎn)或病情加重，或停藥后復(fù)發(fā)的患者，需警惕子宮內(nèi)膜癌變的發(fā)生。

3.2 子宮內(nèi)膜增生管理新觀點(diǎn)

3.2.1 建議二分類法

按照2016年2月英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院(RCOG)及婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(BSGE)聯(lián)合發(fā)布的《子宮內(nèi)膜增生管理指南》[1]以及2017年中國子宮內(nèi)膜增生診療共識(shí)[4]，目前推薦采用2014年修訂版WHO的分類，將子宮內(nèi)膜增生分為2類：無不典型性子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜不典型增生。

3.2.2 推薦孕激素治療

對(duì)于這兩類子宮內(nèi)膜增生的治療和隨訪策略如下：鑒于無不典型性子宮內(nèi)膜增生20年內(nèi)進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)<5%，且大部分患者能自行緩解，可考慮進(jìn)行觀察并定期組織學(xué)隨訪。但是，該指南更傾向于進(jìn)行孕激素治療以獲得更高的緩解率。隨訪中不能自發(fā)緩解或存在異常子宮出血者，推薦孕激素治療[1，4]。

3.2.3 建議左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)或連續(xù)方案

孕激素治療優(yōu)先推薦左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，即曼月樂節(jié)育環(huán)(LNG-IUS)至少使用6個(gè)月，無生育計(jì)劃者最好使用5年，可獲得更高的緩解率。如口服孕激素，建議MPA連續(xù)方案10～20 mg/d，或炔諾酮10～15 mg/d，至少6個(gè)月，不建議周期性方案[1，4]。

3.2.4 子宮內(nèi)膜增生患者手術(shù)指征問題

3.2.4.1 無不典型性子宮內(nèi)膜增生 大多數(shù)無不典型性子宮內(nèi)膜增生患者經(jīng)過孕激素規(guī)范治療能逆轉(zhuǎn)至正常，因而對(duì)于此類患者采用藥物治療為主，全子宮切除術(shù)不是首選方案。以下幾種情況可考慮手術(shù)治療：① 隨訪過程中，病情進(jìn)展為子宮內(nèi)膜不典型增生，不愿意繼續(xù)藥物治療；② 治療12個(gè)月內(nèi)膜未見逆轉(zhuǎn)；③ 孕激素規(guī)范治療完成后，子宮內(nèi)膜增生再次復(fù)發(fā)；④ 異常子宮出血的癥狀持續(xù)存在；④ 患者依從性差，拒絕定期隨訪或藥物治療。手術(shù)方式以全子宮切除為宜，不建議采用子宮內(nèi)膜切除術(shù)[4]。

3.2.4.2 子宮內(nèi)膜不典型增生 如患者無生育要求，首選手術(shù)治療。手術(shù)方式以全子宮切除為宜，不建議采用子宮內(nèi)膜切除術(shù)。對(duì)于有生育要求的患者或不能耐受手術(shù)的患者可選擇藥物治療，孕激素為主要的治療方法。子宮內(nèi)膜不典型增生的保守治療需滿足以下條件：① 患者強(qiáng)烈要求保留生育能力；② 年齡<45歲；③ 患者無藥物使用的禁忌證或妊娠禁忌證；④ 患者有良好的依從性，能定期隨訪并進(jìn)行病理學(xué)檢查。需要強(qiáng)調(diào)的是，子宮內(nèi)膜完全逆轉(zhuǎn)的中位時(shí)間為6～9個(gè)月，如治療9～12個(gè)月病灶持續(xù)存在或病情進(jìn)展，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，切除子宮。另外，應(yīng)充分告知患者保守治療的獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。由于保守治療具有較高的復(fù)發(fā)率，如患者完成生育或放棄生育，建議手術(shù)切除子宮[4]。

3.2.5 強(qiáng)調(diào)個(gè)體化隨訪

需要保留生育功能的不典型增生者,更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化組織隨訪。每3個(gè)月隨訪1次，連續(xù)2次陰性可轉(zhuǎn)為每6～12個(gè)月隨訪。如繼續(xù)保留子宮，須堅(jiān)持隨訪[1]。每6個(gè)月隨訪1次，連續(xù)2次組織學(xué)陰性，可考慮終止隨訪。但是對(duì)于存在復(fù)發(fā)高危因素者，每6個(gè)月隨訪1次，連續(xù)2次組織學(xué)陰性轉(zhuǎn)為每隔1年隨訪1次，如繼續(xù)保留子宮，須堅(jiān)持隨訪[1]。

4 小結(jié)與展望

按照2016英國子宮內(nèi)膜增生管理指南[1]及2017中國子宮內(nèi)膜增生診療共識(shí)[4]，對(duì)于子宮內(nèi)膜增生的治療，無論是無不典型增生還是不典型增生，孕激素連續(xù)方案更為推薦。目前，對(duì)于子宮內(nèi)膜增生的藥物治療，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)似乎已被擺在十分重要的位置，這跟2009年的觀點(diǎn)(應(yīng)該將不典型增生采用高效孕激素轉(zhuǎn)化后再考慮放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)維持治療[6])略有不同。但是，這些新觀點(diǎn)，能否被廣泛一致的采納，還有待時(shí)間的考驗(yàn)和進(jìn)一步研究予以證實(shí)。